Departamentul de afiliere pentru psihologie, programul de neuroștiințe, Trinity College, Hartford, CT, Statele Unite ale Americii

într-un

Departamentul de afiliere pentru psihologie, programul de neuroștiințe, Trinity College, Hartford, CT, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru psihologie, programul de neuroștiințe, Trinity College, Hartford, CT, Statele Unite ale Americii

Departamentul de afiliere pentru psihologie, programul de neuroștiințe, Trinity College, Hartford, CT, Statele Unite ale Americii

  • David N. Ruskin,
  • Michelle I. Murphy,
  • Sierra L. Slade,
  • Susan A. Masino

Cifre

Abstract

Citare: Ruskin DN, Murphy MI, Slade SL, Masino SA (2017) Dieta ketogenică îmbunătățește comportamentele într-un model de activare imună maternă a tulburării spectrului autist. PLoS ONE 12 (2): e0171643. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0171643

Editor: Georges Chapouthier, UPMC, FRANȚA

Primit: 8 septembrie 2016; Admis: 24 ianuarie 2017; Publicat: 6 februarie 2017

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierul său de informații de suport.

Finanțarea: Această lucrare a primit sprijin din următoarele surse: Institutul Național de Boli Neurologice și AVC, NS066392, NS 065957 (SAM), www.ninds.nih.gov/ și Centrul Național pentru Sănătate Complementară și Integrativă, AT008742 (DNR), https: //nccih.nih.gov/. Finanțatorii nu au avut niciun rol în proiectarea studiului, colectarea și analiza datelor, decizia de publicare sau pregătirea manuscrisului

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Tulburarea din spectrul autist (ASD) este definită de o sociabilitate și comunicare slabe alături de comportamente repetitive crescute sau repertorii comportamentale limitate. Deși ASD este definit de criterii comportamentale specifice, există o multitudine de factori genetici și/sau de mediu și cel mai adesea etiologia este necunoscută și este probabil eterogenă [1]. Această complexitate inerentă și mister în jurul ASD contribuie și agravează lipsa unor tratamente eficiente pentru simptomele comportamentale de bază. Cunoașterea actuală sugerează că factorii de mediu sunt maleabili și, uneori, pot contribui la incidența ASD. Înțelegerea acestor factori poate ajuta la abordarea prevalenței ASD și la îmbunătățirea oportunităților de tratament.

Capacitatea de a influența incidența ASD pentru condițiile imune/inflamatorii a determinat cercetarea strategiilor proporționale pentru prevenirea sau tratarea ASD. În legătură cu aceasta, dietele ketogenice cu conținut scăzut de carbohidrați, cu conținut ridicat de grăsimi (KD) au fost folosite de mai multe decenii pentru tratarea epilepsiei, inclusiv epilepsia comorbidă cu TSA [10, 11] și există dovezi că reduc inflamația [de exemplu 12, 13]). Carbohidrații slabi din dietă și proteinele limitate forțează țesutul nervos să se bazeze pe corpuri cetonice (acetoacetat, β-hidroxibutirat, acetonă) produse în ficat pentru energie. KD poate fi eficient chiar și în epilepsia rezistentă la medicamente [14], cu dovezi clinice și de laborator pentru antiepileptogeneză (de exemplu [15, 16]). Studiile privind condițiile cronice și neurodegenerative la modelele animale sugerează cu tărie efectele neuroprotectoare și modificatoare ale bolii ale KD (de exemplu [16, 17]).

Recent, au existat dovezi în creștere pentru beneficiile KD împotriva simptomelor esențiale ale ASD, precum și a comorbidității comune a convulsiilor epileptice [18]. Aceasta include studii de caz la copii care descriu îmbunătățiri ale simptomelor de bază (precum și convulsii) [19, 20] și studii pilot mici care raportează răspunsuri variate, inclusiv îmbunătățiri în timpul utilizării KD [21-23]. Mai recent, studiile au arătat că tratamentul KD îmbunătățește sociabilitatea și reduce comportamentul repetitiv autodirecționat la modelele animale de ASD, cum ar fi tulpina de șoarece BTBR T + tf/J [24], tulpina de șoarece EL [25] și șoarecii cu inactivare genetică a genei Engrailed 2 [26]. În mod specific pentru TSA indusă de mediu, hrănirea cu KD îmbunătățește sociabilitatea și comportamentul repetitiv în modelul gestațional al acidului valproic la șobolani [27, 28]. Aici, am administrat injecții prenatale poli (I: C) la șoareci pentru a investiga efectele inflamației materne și ale tratamentului ulterior KD asupra comportamentelor asociate cu ASD la descendenții masculini și feminini.

Materiale și metode

Animale

Toate procedurile au fost efectuate în conformitate cu Ghidul NIH pentru îngrijirea și utilizarea animalelor de laborator și aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor din Trinity College (A3869-01). Șoareci C57Bl/6 femele adulte tinere (crescători originari din Laboratoarele Jackson, Bar Harbor, ME) au fost determinați să fie crescători dovediți după ce au avut una sau două așternuturi. Crescătorii dovediți au fost găzduiți social cu colegi de cușcă de același sex. Ciclul estru a fost monitorizat zilnic prin inspecția vizuală a organelor genitale externe [29]. Când s-a stabilit că un crescător se află în proestrus sau estrus, a fost găzduită peste noapte cu un șoarece C57Bl/6 de sex masculin adult. A doua zi dimineață, șoarecele de sex feminin a fost verificat pentru prezența unui dop vaginal, care a marcat ziua embrionară 0,5 (E0,5). Femelele însărcinate au fost găzduite social și nu au fost deranjate, cu excepția curățării coliviei.

Sociabilitate și comunicare

Comportamentul repetitiv

Pentru a măsura comportamentul repetitiv autodirigit, auto-îngrijirea a fost cuantificată în două condiții de testare separate: în timpul aparatului de testare a sociabilității cu trei camere descris mai sus și în timpul unui test separat de 10 minute într-o singură cameră. În acest ultim test, șoarecele a fost obișnuit cu 30 de minute în cameră și apoi obișnuit cu o cușcă experimentală din polipropilenă (19 x 29 x 12,5 cm) timp de 10 minute. Comportamentul mouse-ului a fost înregistrat și cuantificat video într-o fază de 10 minute după obișnuință.

Analiza sângelui

La o zi după testul de îngrijire cu o singură cameră, s-au măsurat nivelul glicemiei și corpul β-hidroxibutirat cetonă. Șoarecii au fost ușor anesteziați cu izofluran pentru colectarea sângelui din coadă, care a fost analizat cu contoare de precizie Xtra (Abbott Laboratories, Bedford, MA).

Analiza datelor

După cum sa menționat, videoclipurile de comportament social și de îngrijire au fost înregistrate de doi cercetători verificați și independenți: în toate cazurile, cel puțin unul a fost orb la tratament. Preferința de sociabilitate în testul de sociabilitate cu trei camere a fost definită ca raportul dintre timpul petrecut în camera „socială” (cu un mouse) și timpul total petrecut în camerele laterale. Datele din fiecare grup pentru fiecare măsură au fost analizate cu testul Grubb pentru valori anormale, care au fost eliminate din acel test special, astfel încât n-urile să poată diferi între teste; niciun șoarec nu a fost atins de glicemie sau β-hidroxibutirat. Analiza statistică a fost efectuată utilizând ANOVA (pe date clasificate atunci când este neparametric) cu teste post-hoc Bonferroni. Datele sunt raportate ca eroare standard medie +/-; p Fig. 1. Caracteristicile terapiei KD confirmate la șoarecii MIA.

Stânga: β-hidroxibutiratul din sânge a fost crescut prin hrănirea KD. Mijlociu: Glicemia a fost redusă prin hrănirea KD. *** p Fig 2. Efectele KD asupra comportamentului social la descendenții MAI bărbați și femei.

Panouri superioare: șoareci mici. Stânga sus: timpul camerei în testul cu trei camere. Descendenții MIA alimentați cu CD nu au fost sociali în faza 2. Acest efect a fost inversat prin hrănirea KD. Descendenții de control au fost sociali, așa cum era de așteptat. Șoarecii din toate grupurile de tratament au arătat o preferință semnificativă pentru noutatea socială în faza 3. Dreapta sus: contact social în testul cu trei camere. Timpul de contact social a scăzut la descendenții MAI masculi și a fost crescut prin hrănirea KD la niveluri peste descendenții de control. §P Fig 3. Transmiterea socială a preferințelor alimentare.

Nu a existat nicio afectare indusă de MAI în această sarcină: toate grupurile de tratament au învățat transmiterea socială a unei arome alimentare sigure; n = 11-13. Nu au existat diferențe de sex în acest comportament (în analiza inițială, interacțiunea sex după tratament: F = 0,8, p = 0,45).

Comportamentul repetitiv

Puii de sex masculin MAI hrăniți cu CD au avut un comportament repetitiv autodirecționat, măsurat prin îngrijire. Îngrijirea crescută a fost prezentă în testul de sociabilitate cu trei camere atât în ​​situații non-sociale (faza 1), cât și în situații sociale (faza 2), comparativ cu șoarecii de control (Fig. 4). Această creștere a fost inversată complet prin hrănirea KD astfel încât descendenții MIA nu mai erau diferiți de descendenții martor (tratament F = 48,5, p Fig 4. Efectele KD asupra comportamentului de îngrijire repetitivă autodirecționată.