Takayo Nagao
1 Departamentul de Medicină Internă Generală și Medicină Clinică de Laborator, Școala de Medicină a Universității Akita, Akita, Japonia,
Makoto Hirokawa
1 Departamentul de Medicină Internă Generală și Medicină Clinică de Laborator, Școala de Medicină a Universității Akita, Akita, Japonia,
Abstract
Anemia este una dintre cele mai frecvente probleme de sănătate în cadrul asistenței medicale primare. Macrocitoza la adulți este definită ca un volum corpuscular mediu (CMV) de celule roșii din sânge (RBC)> 100 femtolitri (fL). Anemiile macrocitice sunt în general clasificate în anemie megaloblastică sau nonmegaloblastică. Anemia megaloblastică este cauzată de deficiența sau utilizarea afectată a vitaminei B12 și/sau a folatului, în timp ce anemia macrocitară nonmegaloblastică este cauzată de diferite boli, cum ar fi sindromul mielodisplazic (SMD), disfuncția ficatului, alcoolismul, hipotiroidismul, anumite medicamente și de tulburările mai puțin frecvent moștenite. a sintezei ADN-ului. Anemiile macrocitice sunt tratate cu terapii specifice cauzei și este crucial să se diferențieze anemia nonmegaloblastică de anemia megaloblastică. Deoarece SMD și neoplasmele mieloide afectează în mod obișnuit persoanele în vârstă, medicii primari pot întâlni mai multe cazuri de anemii macrocitice în viitorul apropiat, pe măsură ce crește populația în vârstă. Când se suspectează MDS împreună cu leucocitopenie și/sau trombocitopenie cu anemie, poate fi adecvat un consult hematologic.
1. Introducere
Anemia este una dintre cele mai frecvent diagnosticate afecțiuni de către medicii de îngrijire primară. În 2010, prevalența anemiei globale era de 32,9%, adică au fost afectate peste 2,2 miliarde de persoane. 1 Organizația Mondială a Sănătății (OMS) definește anemia ca un număr de hemoglobină (Hb) mai mic de 13 g/L la bărbați, mai puțin de 12 g/L la femeile care nu sunt gravide și mai puțin de 11 g/L la femeile gravide și vârstnici . Cauza anemiei variază în funcție de vârstă, sex și geografie, iar anemia cu deficit de fier este cea mai frecventă etiologie. 1 Pentru diagnosticul diferențial, este util să se clasifice tipul de anemie pe baza indicilor de celule roșii ale Wintrobe, 2 care se calculează din numărul de globule roșii, concentrația hemoglobinei și hematocritul. Volumul corpuscular mediu (VMC) este calculat din hematocrit (%) × 10/RBC (10 6/μl), iar anemiile macrocitice sunt definite ca VMC> 100 fL.
Deși anemii macrocitice nu sunt întâlnite frecvent de către medicii generali, un raport al unui grup de practică familială a constatat macrocitoză la 2% -4% dintre pacienți, 3 și un studiu efectuat pe 1784 de adulți în vârstă selectați aleator, care locuiau acasă, au constatat macrocitoză la 6,3% dintre bărbați și 3,3% dintre femei. 4 Cauzele anemiei la adulții în vârstă sunt complicate, deoarece au adesea multiple comorbidități. Conform studiului Stanford, malignitatea hematologică și anemia cu deficit de fier au reprezentat 22% și respectiv 12% dintre pacienții adulți în vârstă cu anemie, iar etiologia anemiei a rămas necunoscută la 35% dintre pacienți. 5 Odată cu creșterea viitoare așteptată a populației în vârstă, este probabil ca numărul cazurilor de anemie macrocitară întâlnite de medicii de îngrijire primară să crească. Astfel, această revizuire rezumă diagnosticul și tratamentul anemiilor macrocitice la adulți.
2. Etiologie
Cauza anemiei macrocitice este clasificată în una dintre următoarele categorii, megaloblastice sau nonmegaloblastice. Anemia megaloblastică este cauzată de deficiența sau afectarea utilizării vitaminei B12 sau a folatului. Anemia nonmegaloblastică poate fi rezultatul unei disfuncții hepatice, a alcoolismului, a sindromului mielodisplazic (SMD) sau a hipotiroidismului. Cauzele frecvente ale macrocitozei sunt diferite în funcție de regiune și setare. De exemplu, în New York, 37% din cazurile diagnosticate la pacienții spitalizați au fost legate de medicamente. 6 Terapia antiretrovirală (ART) pentru infecțiile cu virusul imunodeficienței umane (HIV) a reprezentat 13%. 6 În Finlanda, cauzele frecvente ale anemiilor macrocitare au fost alcoolismul (65%) 7 și deficitul de vitamina B12 sau folat (28%) 8 la pacienții ambulatori cu vârsta peste 75 de ani.
3. Deficitul de vitamina B12
Deficitul de vitamina B12 este cea mai frecventă cauză a anemiei megaloblastice. Deficitul de vitamina B12 este cauzat de aportul alimentar insuficient, ca și în cazurile de vegetarieni sau de malnutriție, malabsorbție datorată absenței factorului intrinsec cauzat de anemie pernicioasă sau după o intervenție chirurgicală gastrică, tulburări congenitale, cum ar fi deficitul de transcobalamină II sau expunerea la oxid de azot.
Rezultatul unui studiu, efectuat în Japonia, a indicat că cea mai frecventă cauză a anemiei megaloblastice este anemia pernicioasă (61%), urmată de deficiența de vitamina B12 datorată gastrectomiei (34%), deficiența vitaminei B12 din alte cauze (2% ).) și deficit de folat (2%). 9 Vitamina B12 este conținută în alimentele de origine animală, iar aportul zilnic este de aproximativ 3-30 μg. Cantitatea zilnică necesară este de aproximativ 1-3 μg și, cu excepția obstrucției stomacale sau intestinale sau a unui vegetarian strict, deficitul de vitamina B12 este rar.
Vitamina B12 se leagă de factorul intrinsec secretat de celulele parietale gastrice și este absorbită în ileonul terminal. Odată absorbită, vitamina B12 acționează ca o coenzimă în reacția enzimatică care produce metionină din homocisteină. Ca urmare, acidul folic este transformat în forma sa activă. Atunci când vitamina B12 este deficitară, acidul folic activ este, de asemenea, deficitar. Ca urmare, este afectată reacția intracelulară care implică forma coenzimică a acidului folic. Astfel, nu numai vitamina B12, ci și deficiențele de folat afectează sinteza ADN-ului. Deoarece o cantitate mare de vitamina B12 este stocată în ficat, durează 5-10 ani pentru ca problemele clinice să se manifeste după scăderea aportului sau absorbției de vitamina B12. 10
Semnele și simptomele induse de anemia megaloblastică din cauza deficitului de vitamina B12 sunt oboseala, cefaleea, palpitațiile și dispneea și pot fi prezente și simptome neurologice, cum ar fi disestezia și hipoestezia. În cazurile severe, pot fi prezente ataxia, scăderea propriocepției și senzația vibratorie, cunoscută sub numele de degenerescență combinată subacută. Simptomele neurologice nu sunt în general observate în deficiența de folat. Deficitul de vitamina B12 nu duce neapărat la anemie și macrocitoză. Alte simptome includ glossita lui Hunter și părul gri.
Frotiul periferic de sânge relevă anemii macrocitice și pancitopenie, iar neutrofilele hipersegmentate pot fi prezente în cazuri severe. Modificările megaloblastice ale eritroblastelor și ale metamilocitelor uriașe sunt observate în măduva osoasă, rezultând din diferențierea nucleară afectată. Analiza biochimică a sângelui arată niveluri crescute de bilirubină indirectă și lactat dehidrogenază (LDH) și un nivel scăzut de haptoglobină. Deficitul de vitamina B12 este tratat cu administrare parenterală de vitamina B12, iar nivelurile hematologice revin, în general, la normal în decurs de o lună. Pentru pacienții cu o scădere permanentă a capacității de a absorbi vitamina B12 din dietă, cum ar fi asociată cu anemie pernicioasă sau gastrectomie totală, este necesar un tratament pe tot parcursul vieții. 10 În timpul recuperării hematopoietice, se poate dezvolta un deficit de fier. Deși nu este un tratament stabilit, s-a raportat recent că tratamentul oral este eficient, deoarece 1% -5% din absorbția vitaminei B12 în ileonul terminal este prin difuzie pasivă, care nu implică factor intrinsec. 10
4. Anemie periculoasă
Anemia pernicioasă reprezintă 20% -50% din deficiența de vitamina B12 la adulți, 11 și este asociată cu gastrită autoimună, rezultând în distrugerea celulelor parietale gastrice și lipsa asociată a factorului intrinsec. 12 Prevalența anemiei pernicioase este estimată la 10-50 la 100.000 de persoane, în rândul nord-europenilor și americanilor caucazieni. Prevalența anemiei periculoase în Japonia este rară, 1-5 la 100 000 de persoane, 13 în comparație cu Occidentul. Anemia pernicioasă este cauzată de gastrita metaflastică atrofică autoimună (AMAG), care se manifestă predominant în corpul stomacului și fundul fundal. În anemia pernicioasă, autoanticorpii celulelor parietale antigastrice sunt detectate în mod specific împotriva pompei protonice de hidrogen potasiu adenozin trifosfatază (H +/K + -ATPaza). Helicobacter pylori (H. pylori) nu sunt în general considerate a fi asociate cu AMAG. Cu toate acestea, Hershko și colab. au raportat că H. pylori ar putea servi drept declanșator al AMAG și al anemiei pernicioase, pe baza observației lor că prevalența infecției cu H. pylori a fost de 87,5% la pacienții cu vârsta sub 20 de ani. 14 În plus, o teorie cu privire la evenimentul inițiator al AMAG este mimica moleculară între antigenele H. pylori și H +/K + -ATPaza gastrică. 15
5. Deficitul de folat
Acidul folic este conținut în legume verzi și produse de origine animală, cum ar fi ficatul. Aportul alimentar recomandat de acid folic pentru adulți este de 240 μg pe zi și un aport de aproximativ 400 μg în fiecare zi este necesar pentru femeile însărcinate sau care alăptează. Deficitul de folat poate crește riscul unei stenoze congenitale a tubului neural în timpul sarcinii. Acidul folic este absorbit în jejunul superior atât prin difuzie pasivă, cât și prin absorbția activă. Deficitul de folat este cauzat de deficiența nutrițională (de exemplu, o dietă slabă, alcoolismul), malabsorbția (de exemplu, boala celiacă, boala inflamatorie a intestinului), cerințele crescute (de exemplu, sarcina, alăptarea, hemoliza cronică) sau medicamentele (de exemplu, metotrexat, trimetoprim, fenitoină). Deoarece nivelurile de folat seric fluctuează odată cu aportul alimentar, măsurarea nivelurilor de folat RBC, care reflectă depozitele de folat în țesut, a fost considerată mai fiabilă. 20 Pacienții sunt tratați de obicei cu acid folic oral dacă cauza deficitului de folat este deficiența nutrițională sau cerințele nutriționale crescute.
6. Sindromul mielodisplazic
7. Alcoolismul
Alcoolismul este o cauză bine cunoscută a anemiilor macrocitice. Consumul cronic de peste 80 de grame de alcool pe zi are efecte adverse asupra sistemului hematologic. 23 Chiar înainte de apariția anemiei, aproximativ 90% dintre alcoolici au macrocitoză (MCV între 100 și 110 fL). 24 Diagnosticarea alcoolismului este adesea dificilă, dar testul de screening al alcoolismului din Michigan și nivelurile de γ-glutamiltransferază sunt cele mai sensibile două teste pentru detectarea alcoolismului la pacienții cu macrocitoză. 25 La pacienții cu MCV crescut, poate fi util să efectuați testele de mai sus, luând în considerare posibilitatea alcoolismului. Abstinența din alcool readuce rapid MCV 26 crescut la niveluri normale.
8. Hipotiroidism
Anemia asociată cu hipotiroidismul este de obicei normocitară sau macrocitară. Deoarece hormonul tiroidian stimulează producția de eritropoietină și afectează hematopoieza, o reducere a producției de hormoni tiroidieni poate provoca anemie.
9. Droguri
Multe medicamente provoacă anemie megaloblastică prin afectarea disponibilității celulare sau a utilizării acidului folic sau a vitaminei B12. Acest lucru ar putea fi cauzat de interferența cu absorbția, transportul plasmei sau livrarea de folat sau vitamina B12, competiția pentru reducerea enzimelor, inhibarea produsului final al reacțiilor mediate de co-factor sau distrugerea fizică a vitaminelor. 27 Medicamentele obișnuite care cauzează macrocitoza sunt hidroxiureea, metotrexatul, zidovudina, azatioprina, agenții antiretrovirali, acidul valproic și fenitoina (Tabelul 1). 28
tabelul 1
| Antineoplazic | Antibacterian |
| Azatioprina | Sulfametoxazol-trimetoprim |
| Capecitabină | |
| Cladribina | Antimalarică |
| Ciclofosfamidă | Pirimetamina |
| Citozină arabinozidă | |
| Hidroxiureea | Anticonvulsivant |
| Imatinib | Fenitoină |
| Metotrexat | Primidone |
| Sunitinib | Acid valproic |
| 5-Fluorouracil | |
| 6-Mercaptopurină | Antiinflamator |
| Sulfasalazină | |
| Antivirale | |
| d4T | Antidiabetic |
| Lamivudină | Metformin |
| Valaciclovir | |
| Zidovudină | Diuretic |
| Triamteren |
10. Diagnosticul diferențial al anemiilor macrocitice
Odată ce macrocitoza a fost identificată, diagnosticul diferențial ar trebui să înceapă cu determinarea nivelurilor serice de vitamina B12 și folat și examinarea frotiului de sânge periferic (Figura 1). Celulele macrocitice sunt celule roșii din sânge mai mari decât nucleul unui limfocit mic. Deși prezența macro-ovalocitelor, anizocitoza și neutrofilele hipersegmentate sugerează anemie megaloblastică asociată cu vitamina B12 sau deficiență de folat, aceste anomalii morfologice pot fi observate și în MDS sau tulburări de sinteză ADN induse de medicamente. Mai rar, anemia macrocitară cu morfologie similară rezultă din tulburări moștenite ale sintezei ADN, cum ar fi sindromul Lesch-Nyhan și deficitul de transcobalamină.
Organigramă pentru diagnosticul diferențial al anemiilor macrocitice (MDS, sindrom mielodisplazic)
Dacă nivelurile serice de vitamina B12 sunt 29 Dacă nivelurile serice de vitamina B12 sunt> 300 pg/mL, este puțin probabil să existe un deficit de vitamina B12. 12 Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că studii recente arată valori normale sau valori fals ridicate ale vitaminei B12 la mulți pacienți cu anemie pernicioasă atunci când sunt utilizate metodele imunoenzimatice actuale. 30 Dacă nivelurile serice de vitamina B12 sunt cuprinse între 200 și 300 pg/ml, testarea metaboliților ar trebui rezervată acelor pacienți cu cea mai mare probabilitate de a avea un deficit de vitamina B12; cu toate acestea, măsurarea acidului metilmalonic (MMA) nu este acoperită de asigurări în Japonia. Concentrațiile serice de homocisteină, precum și concentrațiile serice de MMA sunt crescute în deficit de vitamina B12, în timp ce numai homocisteina este crescută în deficit de folat. 31 Dacă nivelul de folat seric este> 4 ng/ml, deficitul de folat poate fi exclus în mod eficient, iar un nivel seric de folat 130 fL) restrânge diagnosticul diferențial, pentru a include tratamentul ART pentru infecția cu HIV, utilizarea hidroxiureei și vitamina B12 sau deficit de folat. Valorile MCV pot fi ridicate în mod fals atunci când este prezentă reticulocitoză semnificativă, deoarece volumul reticulocitelor este ridicat. 33 În plus, hiperglicemia, leucocitoza marcată și aglutininele reci provoacă macrocitoză falsă. 20
Este importantă indicația pentru examinările măduvei osoase. Acest lucru este recomandat pacienților cu celule anormale în circulația sângelui sau pacienților care nu răspund la tratamente, cum ar fi înlocuirea vitaminelor.
11. Concluzii
Medicii de asistență primară pot întâlni mai multe cazuri de anemii macrocitice în viitorul apropiat decât au avut în ultimele decenii, pe măsură ce crește populația în vârstă, deoarece anemiile macrocitice apar frecvent la pacienții vârstnici. Deși anemiile macrocitice au multe etiologii diferite, SMD este una dintre cauzele principale ale anemiilor macrocitare la vârstnici și hematopoieza clonală cu mutații somatice, similare cu cele ale pacienților cu SMD, a fost confirmată la 10% dintre persoanele cu vârsta peste 65 de ani, fără tulburări hematologice aparente. 34 Când cauza anemiei nu poate fi determinată, în ciuda efortului efectuat cu teste și proceduri diagnostice neinvazive, se recomandă consultarea cu un hematolog.
Conflict de interese
Autorii au declarat în mod explicit că nu există conflicte de interese în legătură cu acest articol.
Mulțumiri
Am dori să mulțumim doctorilor. Shigeharu Ueki, Tomoo Saga, Ayumi Omokawa și Yuki Moritoki pentru lectura atentă și critică a acestui manuscris. Această lucrare a fost susținută parțial de subvenții de la Ministerul Educației, Științei, Sportului și Culturii din Japonia (MH, 15K08639) și Comitetul de Cercetare a Tulburărilor Idiopatice ale Organelor Hematopoietice din Ministerul Sănătății, Muncii și Bunăstării Japoniei.