Takuya Chiba

1 Departamentul de patologie de investigație, Școala postuniversitară de științe biomedicale, Universitatea Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523 Japonia

terapie

Tomoshi Tsuchiya

2 Divizia de Oncologie Chirurgicală, Școala Absolventă de Științe Biomedice, Universitatea Nagasaki, 1-7-1 Sakamoto, Nagasaki 852-8501, Japonia

Toshimitsu Komatsu

1 Departamentul de patologie investigativă, Școala de absolvire a științelor biomedicale, Universitatea Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523 Japonia

Ryoichi Mori

1 Departamentul de patologie de investigație, Școala postuniversitară de științe biomedicale, Universitatea Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523 Japonia

Hiroko Hayashi

1 Departamentul de patologie de investigație, Școala postuniversitară de științe biomedicale, Universitatea Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523 Japonia

Isao Shimokawa

1 Departamentul de patologie de investigație, Școala postuniversitară de științe biomedicale, Universitatea Nagasaki, 1-12-4 Sakamoto, Nagasaki 852-8523 Japonia

Abstract

1. INTRODUCERE

2. EFECTELE RESTRICȚIEI CALORIE LA OM

3. CR MIMETICA

Conceptul de mimetice CR este relativ nou [3]. S-a propus ca mimeticele CR să aibă următoarele caracteristici cheie: (i) să imite efectele metabolice, hormonale și fiziologice ale CR; (ii) nu ar trebui să reducă semnificativ consumul de alimente pe termen lung; (iii) ar trebui să activeze căile de răspuns la stres, așa cum se observă în CR, și să protejeze împotriva unei varietăți de factori de stres; și (iv) ar trebui să reducă inflamația și autoimunitatea. Au fost efectuate mai multe studii pentru a evalua dacă medicamentele existente imită aceste proprietăți folosind analiza expresiei genei pe bază de microarrays la șoareci [14, 15]. Rezultatele acestor studii sugerează că medicamentul antidiabetic metformina și activatorii receptorilor α (PPARα) activați cu proliferatorul peroxizomului sunt potențiali candidați pentru mimetice CR. Rezultatele sugerează, de asemenea, că modularea metabolismului (inclusiv a glucozei și a lipidelor) și a inflamației ar putea fi ținte majore pentru dezvoltarea mimeticelor CR în termeni de modele similare de expresie genică. Prin urmare, mimetice CR ar putea fi utilizate pentru tratamentul obezității, diabetului și bolilor inflamatorii.

3.1. Metformin

Tratamentul cu metformină la șoarecii transgenici de tip 2 (HER-2)/neu cu factor de creștere epidermic uman predispus la cancer a indus un fenotip similar cu cel la șoarecii CR, cu suprimarea creșterii glicemiei și lipidelor asociate vârstei [22] . În acest studiu, metformina a scăzut semnificativ incidența și dimensiunea tumorilor și a crescut durata de viață a șoarecilor [22]. Cu toate acestea, metformina nu a crescut semnificativ durata de viață a șobolanilor Fischer 344 normali, comparativ cu șobolanii martor [23]. Aceste rezultate sugerează că efectele CR-mimetice ale metforminei sunt specifice speciilor sau funcționează numai în condiții predispuse la boli. Cu toate acestea, aceste rezultate sugerează că modularea căii de semnalizare LKB1 - AMPK ar putea fi o țintă atractivă pentru dezvoltarea mimeticii CR.

3.2. Adipokine

3.3. NPY

3.4. Rapamicina

3.5. Activatori Sirtuin

3.5.1. Resveratrol

S-a demonstrat că ortologii SIRT1 de mamifere (Sir2 în drojdie, sir-2.1 în nematode, dSir2 în muște) promovează longevitatea la aceste specii în unele condiții [48]. Deoarece CR nu a extins durata de viață a organismelor șterse SIRT1, au considerat că efectele benefice ale activării SIRT1 și CR au implicat căi similare [48]. Howitz și colab. [49] a efectuat un studiu de screening pentru identificarea activatorilor SIRT1 uman și a raportat mai multe molecule candidate, care includeau resveratrol. Resveratrolul este un compus polifenolic prezent în cantități mari în struguri roșii și în vin [50]. S-a demonstrat că resveratrolul crește durata de viață a nematodelor și a muștelor fructelor într-o manieră dependentă de sirtuină, care părea să imite CR [51]. Mai mult, studiile epidemiologice au demonstrat că consumul de resveratrol ar putea reduce riscul multor boli legate de vârstă [52]. Cu toate acestea, alte rapoarte au sugerat că resveratrolul nu are efecte pro-longevitate în drojdie [53]. Mai mult, efectele pro-longevității resveratrolului la nematode și la muștele fructelor nu au fost observate într-un alt studiu [54]. Între timp, un studiu a arătat că resveratrolul a inhibat activitatea SIR-2.1 în nematode [55].

Pe de altă parte, într-un studiu efectuat pe șoareci, resveratrolul a mutat fiziologia șoarecilor de vârstă mijlocie hrăniți cu o dietă bogată în calorii către cea a șoarecilor hrăniți cu dietă și le-a crescut semnificativ durata de viață [56]. Resveratrolul induce diverse modificări, așa cum s-a observat la șoarecii CR, inclusiv sensibilitatea crescută la insulină, scăderea nivelului IGF-I și creșterea activității PGC-1α [56]. În alte studii, s-a demonstrat că resveratrolul influențează expresia genelor în mai multe țesuturi, cu modificări similare cu cele induse de CR. Cu toate acestea, șoarecii hrăniți cu o dietă standard nu au trăit mai mult atunci când au fost tratați cu resveratrol începând cu vârsta de 12 luni [50]. Aceste rezultate sugerează că efectele CR-mimetice ale resveratrolului sunt mai evidente în stările de boală, cum ar fi obezitatea și diabetul la șoareci.

3.5.2. Alte molecule mici

Milne și colab. [57] au publicat rezultatele studiului lor în care au identificat activatori SIRT1 extrem de puternici dintr-o bibliotecă de molecule mici. Una dintre molecule, SRT1720, nu are legătură structurală, dar a fost de 1000 de ori mai puternică decât resveratrolul pentru activarea SIRT1 în sistemul lor de testare. Folosind șoareci obezi, au arătat, de asemenea, că SRT1720 a îmbunătățit sensibilitatea la insulină, a scăzut glicemia și a crescut capacitatea mitocondrială [57]. Aceste rezultate sugerează că activatorii SIRT1 oferă o nouă abordare promițătoare pentru tratarea bolilor legate de vârstă, cum ar fi diabetul, iar acest compus este în prezent testat în studiile clinice [57]. Cu toate acestea, un studiu mai recent a demonstrat că resveratrolul și SRT1720 nu activează direct SIRT1 [58]. De fapt, au raportat o problemă potențială cu sistemul de screening activator SIRT1 utilizat pentru identificarea resveratrolului și SRT1720, așa cum este descris mai jos.

4. PROIECTAREA MIMETICII CR

5. CONCLUZII

Există mai multe ținte in vivo implicate în efectele CR. Prin urmare, este probabil că există și alte căi care reglează îmbătrânirea și tulburările legate de vârstă, pentru a media efectele CR, altele decât cele discutate în acest articol. În consecință, abordările care implică o singură moleculă sau o singură cale pot prezenta efecte limitate ca un mimetic CR. Cu toate acestea, dezvoltarea mimeticelor CR poate oferi un elixir pentru o viață sănătoasă a omului, iar studiile recente și în curs de desfășurare arată multe promisiuni pentru a atinge acest obiectiv. Acest domeniu de cercetare a atras oameni de știință din medii diferite, inclusiv neurobiologi, endocrinologi, oameni de știință nutriționali și gerontologi biomedici. Colaborarea interdisciplinară și integrată a acestor discipline ar accelera eforturile de cercetare.

MULȚUMIRI

Această lucrare a fost susținută parțial de o Grant-in-Aid pentru Tinerii Oameni de Știință (B) de la Japan Society for the Promotion of Science No. 20790306, Universitatea Nagasaki, Centrul de Tehnologie Industrială Kyushu și Fundația Științifică Takeda (TC).

CONFLICTE DE INTERES

Niciunul dintre autorii acestei lucrări nu are un conflict real de interese și/sau nu a primit sprijin financiar pentru cercetare, consultanță sau forum pentru vorbitori sau are stocuri de companii. Cu toate acestea, autorii (TC și IS) și Universitatea Nagasaki dezvăluie un potențial conflict financiar de interese legat de cererea de brevet japoneză nr. 2009-189136 și 2007-61075.