Bibliotecă NCBI. Un serviciu al Bibliotecii Naționale de Medicină, Institutele Naționale de Sănătate.

glicogenului

Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. Biochimie. Ediția a 5-a. New York: W H Freeman; 2002.

  • De acord cu editorul, această carte este accesibilă prin funcția de căutare, dar nu poate fi răsfoită.

Biochimie. Ediția a 5-a.

Revenim acum la reglarea metabolismului glicogenului cu o cunoaștere atât a degradării, cât și a sintezei. Defalcarea și sinteza glicogenului sunt reglate reciproc de o cascadă cAMP declanșată de hormoni care acționează prin protein kinaza A (Figura 21.18). În plus față de fosforilarea și activarea fosforilazei kinazei, protein kinaza A adaugă o grupare fosforil la glicogen sintază, ceea ce duce la o scădea în activitatea enzimatică. Acest important mecanism de control împiedică sintetizarea glicogenului în același timp în care este descompus. Cum se inversează activitatea enzimatică, astfel încât descompunerea glicogenului să se oprească și să înceapă sinteza glicogenului?

Figura 21.18

Controlul coordonat al metabolismului glicogenului. Metabolismul glicogenului este reglat, parțial, de cascade AMP ciclice declanșate de hormoni: (A) degradarea glicogenului; (B) sinteza glicogenului. Formele inactive sunt afișate în roșu, iar cele active în verde. Secvența de (mai mult.)

21.5.1. Proteina fosfataza 1 inversează efectele de reglementare ale kinazelor asupra metabolismului glicogenului

Modificările activității enzimatice produse de protein kinaze sunt inversate de fosfataze proteice. Hidroliza reziduurilor fosforilate de serină și treonină din proteine ​​este catalizată de fosfatazele proteice. O enzimă, denumită proteina fosfataza 1, joacă roluri cheie în reglarea metabolismului glicogenului. PP1 inactivează fosforilaza kinază și fosforilaza A prin defosforilarea acestor enzime. PP1 scade rata de descompunere a glicogenului: inversează efectele cascadei de fosforilare. Mai mult, PP1 îndepărtează gruparea fosforil din glicogen sintază b pentru a-l converti în mult mai activ A formă. Prin urmare, PP1 accelerează sinteza glicogenului. PP1 este încă un alt dispozitiv molecular pentru coordonarea stocării glucidelor.

Complexul complet al PP1 constă din trei componente: PP1 în sine, o subunitate catalitică de 37 kd; o subunitate RGl de 123 kd care conferă o afinitate mare pentru glicogen; și inhibitorul 1, o mică subunitate reglatoare care, atunci când este fosforilată, inhibă PP1. Importanța subunității RGl este că aduce PP1, care este activ numai atunci când este asociat cu molecule de glicogen, în proximitatea cu substraturile sale.

Cum este reglementată activitatea fosfatazei PP1 în sine? Luați în considerare cazul în care degradarea glicogenului este predominantă (Figura 21.19). În acest caz, PKA este activ. Două componente ale PP1 sunt ele însele substraturi pentru proteina kinază A. Fosforilarea componentei RGl de către protein kinaza A împiedică RGl să lege subunitatea catalitică a PP1. În consecință, activarea cascadei AMPc duce la inactivarea PP1 deoarece nu mai poate lega substraturile sale. Fosforilarea inhibitorului 1 de către protein kinaza A blochează cataliza de către PP1. Astfel, când degradarea glicogenului este activată de AMPc, fosforilarea însoțitoare a inhibitorului 1 menține fosforilaza în activ A forma și glicogen sintaza în inactiv b formă. Fosforilarea indusă de epinefrină a subunității RGl și a inhibitorului 1 sunt dispozitive complementare pentru susținerea degradării glicogenului.

Figura 21.19

Reglarea proteinelor fosfatazei 1 (PP1). Fosforilarea RG1 de către protein kinaza A disociază subunitatea catalitică de particula glicogen și, prin urmare, substraturile PP1. Inhibarea este completă atunci când subunitatea inhibitorului (I) este fosforilată și (mai mult).

21.5.2. Insulina stimulează sinteza glicogenului prin activarea proteinei fosfatazei 1

Cum se stimulează sinteza glicogenului? După cum sa menționat anterior, prezența glucagonului semnifică starea de foame și inițiază descompunerea glicogenului în timp ce inhibă sinteza glicogenului. Când nivelul glicemiei este ridicat, insulina stimulează sinteza glicogenului prin declanșarea unei căi care activează proteina fosfatază 1 (Figura 21.20). Primul pas în acțiunea insulinei este legarea acesteia de un receptor tirozin kinază din membrana plasmatică. Multiplu fosforilări servesc din nou ca instigare pentru un val de reglementare de defosforilări. Legarea insulinei de receptorul său duce la activarea unui proteina kinază sensibilă la insulină care fosforilează subunitatea RGl a PP1 la un sit diferit din cea modificată de protein kinaza A. Această fosforilare duce la asocierea subunității RGl cu PP1 și molecula de glicogen. Defosforilarea consecventă a glicogen sintazei, fosforilazei kinazei și fosforilazei promovează sinteza glicogenului și blochează degradarea acestuia. Încă o dată vedem asta sinteza și descompunerea glicogenului sunt controlate coordonat.

Figura 21.20

Insulina activează proteina fosfatază 1. Insulina declanșează o cascadă care duce la activarea proteinei fosfatazei 1, care are ca rezultat stimularea sintezei glicogenului și inhibarea descompunerii acesteia. Tirosin kinaza receptorului activat comută (mai multe).

21.5.3. Metabolismul glicogenului din ficat reglează nivelul glicemiei

Figura 21.21

Glucoza din sânge reglează metabolismul glicogenului hepatic. Infuzia de glucoză în fluxul sanguin duce la inactivarea fosforilazei, urmată de activarea glicogenului sintazic, în ficat. [După W. Stalmans, H. De Wulf, L. Hue și H.-G. (Mai mult.)

Cum activează glucoza glicogen sintaza? Fosforilaza b, în contrast cu fosforilaza A, nu leagă fosfataza. În consecință, conversia A în b este însoțit de eliberarea PP1, care este apoi liberă să activeze glicogen sintaza (Figura 21.22). Îndepărtarea grupului fosforil al glicogenului sintazic inactiv b îl transformă în activ A formă. Inițial, există aproximativ 10 fosforilază A molecule pe moleculă de fosfatază. Prin urmare, activitatea glicogenului sintază începe să crească numai după cea mai mare parte a fosforilazei A este convertit în b. Acest sistem remarcabil de detectare a glucozei depinde de trei elemente cheie: (1) comunicarea între fosfatul de serină și situl alosteric pentru glucoză, (2) utilizarea PP1 pentru inactivarea fosforilazei și activarea glicogenului sintază și (3) legarea fosfatază la fosforilază A pentru a preveni activarea prematură a glicogenului sintază.

Figura 21.22

Reglarea glucozei a metabolismului glicogenului hepatic. Glucoza se leagă și inhibă glicogen fosforilaza A în ficat, ducând la disocierea și activarea proteinei fosfatazei 1 (PP1) din glicogen fosforilaza A. Defosforilatul PP1 gratuit (mai mult.)

21.5.4. Este posibilă o înțelegere biochimică a bolilor de depozitare a glicogenului

Edgar von Gierke a descris prima boală de stocare a glicogenului din 1929. Un pacient cu această boală are un abdomen imens cauzat de o mărirea masivă a ficatului. Există un pronunțat hipoglicemie intre mese. Mai mult, nivelul glicemiei nu crește la administrarea de epinefrină și glucagon. Un sugar cu această boală de stocare a glicogenului poate avea convulsii din cauza nivelului scăzut al glicemiei.

Defectul enzimatic al bolii von Gierke a fost elucidat în 1952 de Carl și Gerty Cori. Au descoperit că glucoza 6-fosfatază lipsește din ficatul unui pacient cu această boală. Aceasta a fost prima demonstrație a unui deficit moștenit al unei enzime hepatice. Glicogenul hepatic are o structură normală, dar este prezent în cantități anormal de mari. Absența glucozei 6-fosfatazei în ficat provoacă hipoglicemie, deoarece glucoza nu poate fi formată din glucoză 6-fosfat. Acest zahăr fosforilat nu părăsește ficatul, deoarece nu poate traversa membrana plasmatică. Prezența excesului de glucoză 6-fosfat declanșează o creștere a glicolizei în ficat, ducând la un nivel ridicat de lactat și piruvat în sânge. Pacienții care au boala von Gierke au, de asemenea, o dependență crescută de metabolismul grăsimilor. Această boală poate fi, de asemenea, produsă de o mutație a genei care codifică transportor de glucoză 6-fosfat. Amintiți-vă că 6-fosfatul de glucoză trebuie transportat în lumenul reticulului endoplasmatic pentru a fi hidrolizat de fosfatază (secțiunea 16.3.5). Mutațiile din celelalte trei proteine ​​esențiale ale acestui sistem pot duce, de asemenea, la boala von Gierke.

Au fost caracterizate alte șapte boli de stocare a glicogenului (Tabelul 21.1). În boala Pompe (tip II), lizozomii se îmbolnăvesc de glicogen deoarece le lipsește α-1,4-glucozidaza, o enzimă hidrolitică limitată la aceste organite (Figura 21.23). Coris a elucidat defectul biochimic într-o altă boală de stocare a glicogenului (tip III), care nu poate fi distinsă de boala von Gierke (tip I) numai prin examinarea fizică. În boala de tip III, structura glicogenului hepatic și muscular este anormală și cantitatea este semnificativ crescută. Cele mai izbitoare, ramurile exterioare ale glicogenului sunt foarte scurte. Pacienților care au acest tip le lipsește enzima de ramificare (α-1,6-glucozidază), și astfel numai ramurile cele mai exterioare ale glicogenului pot fi utilizate în mod eficient. Astfel, doar o mică parte din acest glicogen anormal este activ funcțional ca un depozit accesibil de glucoză.

Tabelul 21.1

Figura 21.23

Lizozomul glicogen. Această micrografie electronică arată mușchii scheletici de la un sugar cu boală de stocare a glicogenului de tip II (boala Pompe). Lizozomii sunt plini de glicogen din cauza unui deficit de α-1,4-glucozidază, un hidrolitic (mai mult).

Un defect al metabolismului glicogenului limitat la mușchi se găsește în boala McArdle (tip V). Activitatea fosforilazei musculare este absentă, iar capacitatea pacientului de a efectua exerciții fizice intense este limitată din cauza crampelor musculare dureroase. Pacientul este normal și bine dezvoltat. Astfel, utilizarea eficientă a glicogenului muscular nu este esențială pentru viață. Rezultatele studiilor de rezonanță magnetică nucleară cu fosfor-31 ale acestor pacienți au fost foarte informative. PH-ul celulelor musculare scheletice ale persoanelor normale scade în timpul exercițiilor fizice intense din cauza producției de lactat. În schimb, celulele musculare ale pacienților cu boală McArdle devin mai alcaline în timpul efortului fizic din cauza descompunerii fosfatului de creatină (secțiunea 14.1.5). Lactatul nu se acumulează la acești pacienți, deoarece rata glicolitică a mușchilor lor este mult mai mică decât în ​​mod normal; glicogenul lor nu poate fi mobilizat. Rezultatele studiilor RMN au arătat, de asemenea, că crampele dureroase din această boală sunt corelate cu niveluri ridicate de ADP (Figura 21.24). Spectroscopia RMN este o tehnică valoroasă, neinvazivă, pentru evaluarea terapiei dietetice și a exercițiilor fizice pentru această boală.

Figura 21.24

Studiu RMN al mușchiului brațului uman. Nivelul ADP în timpul efortului crește mult mai mult la un pacient cu boală de stocare a glicogenului McArdle (tip V) decât la controalele normale. [După G. K. Radda. Biochimie. Soc. Trans. 14 (1986): 522.]

De acord cu editorul, această carte este accesibilă prin funcția de căutare, dar nu poate fi răsfoită.