Adrianna Vlachos

1 Centrul medical pentru copii Steven și Alexandra Cohen din New York, Colegiul de Medicină Albert Einstein, New Hyde Park, NY

tratez

Ellen Muir

1 Centrul medical pentru copii Steven și Alexandra Cohen din New York, Colegiul de Medicină Albert Einstein, New Hyde Park, NY

Abstract

Anemia Diamond-Blackfan (DBA) se caracterizează prin insuficiența eritrocitelor, prezența anomaliilor congenitale și predispoziția cancerului. Pe lângă faptul că este un sindrom moștenit de insuficiență a măduvei osoase, DBA este, de asemenea, clasificat ca o ribozomopatie, deoarece, în mai mult de 50% din cazuri, sindromul pare să rezulte din haploinsuficiența fie a unei proteine ​​ribozomale mici, fie mari asociate subunității. Cu toate acestea, mecanismul exact prin care haploinsuficiența duce la insuficiență eritroidă, precum și celelalte manifestări clinice, rămâne incert. Noile cunoștințe în ceea ce privește mecanismele genetice și moleculare, combinate cu date clinice solide din mai multe registre internaționale de pacienți, au oferit informații importante despre diagnosticul DBA și pot, în viitor, să ofere și noi tratamente. Criteriile de diagnostic au fost extinse pentru a include pacienții cu rezultate clinice mici sau deloc. Managementul pacientului este, prin urmare, centrat pe diagnostic precis, utilizarea adecvată a transfuziilor și a chelației de fier, corticosteroizi, transplant de celule stem hematopoietice și o abordare coordonată multidisciplinară a acestor pacienți complecși.

Introducere

Știința DBA este în plină expansiune. Căile apoptotice, care probabil conduc la insuficiență eritroidă, devin relativ bine înțelese. În viitorul apropiat, un articol ca acesta va include probabil opțiuni de tratament care se folosesc de capacitatea de a modula aceste căi de moarte celulară. Până atunci, managementul pacienților se concentrează pe diagnostic precis, utilizarea adecvată a transfuziilor și a chelației de fier, corticosteroizi, transplant de celule stem hematopoietice (HSCT) și o abordare multidisciplinară coordonată a acestor pacienți complecși.

Cum punem diagnosticul DBA

tabelul 1

Gene Procentaj aproximativ de cazuri Produs Locus Gene
RPS192519q13.2RPS19
RPS24210q22-q23RPS24
RPS17115q25.2RPS17
RPL35a43q29-qterRPL35a
RPL571p22.1RPL5
RPL1151p36-p35RPL11
RPS718q21.11RPL7
RPS26612q13RPS26
RPS1036p21.1-21.3RPS10
Total54

Când suspectăm DBA, evaluarea noastră inițială de laborator include o hemoleucogramă completă, un număr de reticulocite și, dacă este posibil, un nivel al hemoglobinei fetale (HbF) și o activitate a eritrocitelor adenozin deaminazei (eADA). Persoanele cu anomalii fizice consistente sau antecedente familiale, care s-au dovedit a avea anemie hipoproliferativă sau o macrocitoză altfel inexplicabilă sau HbF crescut, chiar și fără anemie, ar trebui să fie cercetate în continuare. Majoritatea pacienților au macrocitoză, cu o creștere a HbF. 13 activitatea eADA este crescută, din motive care nu sunt pe deplin înțelese, la 80% până la 85% dintre pacienții cu DBA. 16.17 Transfuzia în ultimele 8-12 săptămâni poate duce la o activitate falsă eADA normală. Dacă activitatea eADA nu poate fi obținută înainte de transfuzie, laboratoarele selectate pot fi capabile să determine activitatea în reticulocite. activitatea eADA rămâne de obicei crescută, chiar și la pacienții care au obținut o remisiune sau sunt stabili hematologic la corticosteroizi.

Un aspirat de măduvă osoasă este necesar pentru diagnostic și de obicei dezvăluie o măduvă normocelulară cu maturizare mieloidă normală, megacariocite adecvate și o lipsă selectivă de precursori ai eritrocitelor. O biopsie a măduvei osoase este, de asemenea, recomandată pentru a evalua celularitatea. S-a observat că celularitatea scade disproporționat față de scăderea obișnuită legată de vârstă. 18 Este necesar un cariotip de rutină pentru a identifica orice anomalii cromozomiale majore. Într-adevăr, 2 dintre „genele DBA” au fost identificate prin evaluarea unei translocații care implică gena care codifică RPS19 2 și o deleție mare pe cromozomul 3q care implică regiunea de codificare pentru RPL35a, respectiv 6.

Analiza mutației pentru „genele DBA” cunoscute este efectuată și la pacientul pentru care există o suspiciune clinică de DBA. Până în prezent, laboratoarele comerciale de genotipare pot evalua pacientul pentru 6 din cele 9 gene de proteine ​​ribozomale DBA mutante cunoscute. Prezența unei mutații genetice confirmă diagnosticul DBA. Cu toate acestea, aceste mutații se găsesc în prezent doar la 50% dintre pacienți. În plus, genotiparea nu este disponibilă peste tot și este destul de costisitoare. Astfel, o mutație genică poate să nu fie identificată pentru a confirma diagnosticul, dar diagnosticul va depinde de evaluarea clinică și de laborator. Pentru acești pacienți, genotiparea trebuie să fie scopul, întrucât o cunoaștere precisă a geneticii este necesară în prezent nu numai pentru consiliere reproductivă, ci și pentru selecția donatorilor de transplant. În viitor, pot apărea strategii de screening, deoarece anumite genotipuri se pot corela cu predispoziția cancerului sau cu alte riscuri. Eforturile de cercetare pentru descoperirea genelor sunt în curs de identificare a mutațiilor suplimentare în alte gene ale proteinelor ribozomale sau în genele care codifică proteinele nonribozomale. Clinicienii sunt încurajați să pună aceste studii la dispoziția pacienților lor, dar trebuie respectată prudența diagnosticului până când se verifică noi mutații în laboratoarele certificate clinic.

Cum evaluăm și gestionăm anomaliile congenitale

masa 2

Gama de anomalii congenitale observate în DBA

Organ/sistemAnomalii
CraniofacialHipertelorism, buze despicate și/sau palat, palat arcuit ridicat, microcefalie, micrognatie, microtie, urechi slabe, linie de păr scăzută, epicant, ptoză
OftalmologicGlaucom congenital, strabism, cataractă congenitală
GâtGât scurt, gât palmat, deformare Sprengel, deformare Klippel-Feil
Musculo-scheleticeStatură scurtă, sindactilie degetul mare (hipoplastic, duplex sau bifid, trifaling), eminență plată
UrogenitalRinichi (absent, potcoavă), sisteme de colectare duplicate, hipospadias
CardiacDefect septal ventricular, defect septal atrial, coarctarea aortei, foramen ovale patentat, tetralogia Fallot, anomalii cardiace complexe

Lista include anomaliile care sunt cele mai caracteristice DBA. Anomalii multiple sunt prezente la până la 25% din persoanele afectate.

Încercăm să efectuăm orice intervenție chirurgicală corectivă înainte de începerea terapiei cu steroizi, dacă este posibil, pentru a facilita vindecarea adecvată a rănilor. Dacă pacientul este deja tratat cu steroizi, intervenția chirurgicală poate fi întârziată, acolo unde este posibil, până când pacientul este oprit de la terapia cu steroizi sau cu cea mai mică doză posibilă.

Cum evaluăm familia pacientului DBA

Fertilizarea in vitro cu diagnostic genetic preimplantator este de asemenea disponibilă pentru familiile cu mutații genetice cunoscute care permit selectarea embrionilor neafectați. 12 Părinții care se folosesc de această opțiune în concepția copiilor următori fac adesea acest lucru în timp ce selectează simultan un donator identic HLA pentru pacientul DBA. 23 Screeningul genetic al părinților reduce riscul transmiterii dominante, dar este posibil mozaicismul gonadal. Moștenirea autosomală recesivă nu a fost demonstrată până în prezent, dar unele genealogii sunt în concordanță cu acel mod de moștenire. Familiile trebuie să fie consiliate în mod adecvat, deoarece fertilizarea in vitro cu diagnostic genetic preimplantator este solicitantă fizic și emoțional, costisitoare și nu este infailibilă. Pot apărea erori inevitabile, iar diagnosticul genetic preimplantare numai pentru tiparea HLA, fără un defect genetic identificabil, poate duce inevitabil la un copil afectat în orice tulburare genetică.

Cum tratăm DBA

Terapia cu steroizi și toxicitatea

Este imperativ să se mențină o diagramă exactă de creștere pentru fiecare pacient, cu intervenția dozei de steroizi pentru eșecul menținerii unei creșteri adecvate. Creșterea în primul an de viață și în timpul pubertății este esențială pentru atingerea potențialului de înălțime al pacientului. În DBA, înălțimea finală a pacientului la adult poate fi influențată de (1) anemie cronică, (2) utilizarea pe termen lung a steroizilor, (3) supraîncărcarea cu fier care duce la eșec de creștere mediat endocrinologic și (4) factori constituționali care rezultă din Diagnosticul DBA. Optimizarea terapiei prin găsirea celei mai mici doze posibile de steroizi care oferă cea mai bună hemoglobină sau înțărcarea completă a steroizilor („hiatus steroidic”) este recomandabilă în timpul pubertății în general și, în special, dacă creșterea este compromisă.

Transfuzia de celule roșii și chelarea fierului

Accesul venos poate fi problematic pentru pacienții care necesită tratament transfuzional lunar. Adesea sunt necesare dispozitive de acces venos pentru a atenua această dificultate. Recomandăm amplasarea orificiilor de plastic pentru pacienții dependenți de transfuzie. Porturile (din plastic) care conțin nemetal sunt compatibile cu scanerele RMN și, prin urmare, permit testarea viitoare a supraîncărcării cu fier cu testele menționate anterior. Dacă chelarea necorespunzătoare a fierului a dus la o suprasolicitare severă a fierului, atunci chelarea intravenoasă cu deferoxamină poate fi realizată și printr-un dispozitiv port.

Terapii alternative

Iertare

Pacienții cu DBA pot intra, de asemenea, într-o stare de remisie. DBAR definește „remisiunea” ca un nivel adecvat de hemoglobină fără niciun tratament, cu o durată de 6 luni, independent de terapia anterioară. Probabilitatea actuarială de remisie este de 20% până la vârsta de 25 de ani, 72% experimentând o remisie în timpul primului deceniu de viață. 24.69 Unii pacienți au experimentat mai mult de o remisie în timpul vieții. Prin urmare, îi provocăm pe pacienții noștri care au o doză scăzută de două ori pe săptămână de steroizi pentru a determina dacă întreruperea steroizilor este posibilă, deoarece aceștia ar putea fi în remisie. Recidivele sunt posibile, adesea după o boală virală aparent inocentă. De asemenea, femeile pot recidiva în timpul sarcinii. 70 Biologia remisiunii este necunoscută, dar a fost observată la pacienții cu toate genotipurile evaluate.

Transplantul de celule stem

Cum monitorizăm pacientul

Cum gestionăm manifestările nonhematologice ale DBA

Managementul pacienților adulți cu DBA devine din ce în ce mai complex și acești pacienți necesită, de asemenea, coordonarea mai multor specialiști. Problemele oftalmologice, endocrinologice, reproductive, hepatice și cardiace cresc complexitatea managementului DBA. Educația pacientului cu privire la tulburare, tratamentul acesteia și efectele sale secundare trebuie prezentate timpuriu pacientului pentru a maximiza conformitatea pacientului cu terapia. Cheile pentru rezultate mai bune la adulții cu DBA includ îngrijiri rafinate în timpul copilăriei, recunoașterea timpurie a prezentărilor non-clasice DBA și conștientizarea tulburării de către hematologii care tratează adulții.

Datele din literatură și registrele pacienților susțin cu tărie DBA ca sindrom de predispoziție a cancerului. Leucemiile și tumorile solide au fost raportate în literatura de specialitate și în DBAR. 10 Au fost raportate leucemii acute mieloide și limfoide împreună cu tumori solide, cum ar fi sarcomul osteogen, sarcomul țesuturilor moi, limfomul, sânul, cancerul hepatocelular, gastric și de colon. Pacienții DBA cu cancer par să aibă un prognostic slab. Efectele secundare negative ale chimioterapiei cu toxicitate crescută și citopenii prelungite au fost caracteristice. 10 Sunt necesare mai multe date înainte de a putea face recomandări cu privire la supravegherea cancerului la această populație.

Sarcinile la femeile cu DBA sau atunci când există posibilitatea unui făt afectat de DBA ar trebui tratate ca fiind cu risc ridicat. Un sondaj al registrelor DBA franceze și germane a constatat complicații la 66% din sarcini. 70 Nu s-au găsit corelații între rezultatul sarcinii și caracteristicile DBA materne sau infantile. Femeile afectate de DBA, care sunt însărcinate, trebuie să fie monitorizate pentru eventualitatea apariției agravării anemiei, necesitând adesea terapie transfuzională, precum și probleme vasculare-placentare și preeclampsie. Trebuie luate măsuri speciale de precauție pentru a verifica posibile întârzieri ale creșterii intrauterine și/sau anomalii și chiar deces fetal.

Supraviețuirea actuarială globală, așa cum a fost raportată de registrul DBA, este de 75,1% ± 4,8% la vârsta de 40 de ani, 86,7% ± 7,0% pentru pacienții cu întreținere cu steroizi (P = 0,08) și 57,2% ± 8,9% pentru transfuzia pacienți (P = .007). 24 O avertisment important este că mulți dintre pacienții dependenți de transfuzie au murit din cauza complicațiilor HSCT și nu doar din cauza complicațiilor asociate transfuziei, cum ar fi supraîncărcarea cu fier. Au existat 54 de decese raportate la DBAR (A.V., date nepublicate, septembrie 2010). Dintre acestea, 67% sunt legate de tratament (58% din complicațiile legate de transplantul de celule stem, 25% din complicațiile de supraîncărcare a fierului, 14% din infecții și 3% din complicațiile dispozitivului de acces venos). Un total de 22% din decese au fost legate de DBA (83% din cauza malignității și 17% din anemia aplastică severă). Doi pacienți (4%) au murit de embolie pulmonară. Cauzele a 7% din decese nu au fost raportate.

În concluzie, știința clinică și de laborator privind DBA evoluează rapid. Sperăm că aceste progrese vor duce la o mai bună înțelegere a tulburării și la potențiale noi terapii. Între timp, căutăm îmbunătățiri în gestionarea terapiei cu steroizi și a sprijinului transfuziei de celule roșii, precum și rezultate îmbunătățite pentru HSCT. Înțelegerea biologiei DBA sugerează că, în viitor, se poate realiza manipularea căilor de moarte celulară, precum și promisiunea terapiei genice. Cu toate acestea, oamenii de știință trebuie să fie atenți la capcanele acestui tip de terapie, și anume, la creșterea riscului de malignitate la o populație cu predispoziție cunoscută. Registrele pacienților au jucat un rol important în aceste rezultate îmbunătățite, precum și furnizarea de probe de pacienți bine caracterizate pentru investigații de laborator. Am încercat, aici, să sintetizăm abordarea noastră față de pacientul DBA care se bazează pe știință și experiență.

Mulțumiri

Autorii îi mulțumesc lui Jeffrey M. Lipton pentru sfaturile și sprijinul său continuu și Eva Atsidaftos, care este mai mult decât dedicată pacienților cu DBA și eforturilor noastre; Marie și Manny Arturi și Fundația Daniella Maria Arturi pentru tot sprijinul lor neclintit pentru cercetarea noastră și nu numai; Fundația Diamond Blackfan Anemia; și toți medicii și pacienții pentru participarea la Registrul Anemiei Diamond Blackfan.

Această lucrare a fost susținută de Institutele Naționale de Sănătate (R01 HL079571; AV), Centrele pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (Acordul de Cooperare U27/CCU 224942; AV, EM), Institutul Feinstein pentru Cercetări Medicale din North Shore-Long Island Centrul Evreiesc de Cercetare Clinică Generală (M01 RR018535; AV) și Proiectul de descoperire și reconstruire a genei Diamond Blackfan Anemia al Serviciului Național de Recondiționare și Genotipare a Institutului Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui (R109MOHLKE; AV).

Autor

Contribuție: A.V. și E.M. a scris manuscrisul.

Dezvăluirea conflictului de interese: Autorii declară că nu există interese financiare concurente.