Angela D. Mazza

1 Florida Hospital Diabetes Institute, Institutul de Cercetări Translaționale pentru Metabolism și Diabet, 2566 Lee Road, Winter Park, Orlando, Florida 32789, SUA

Richard E. Pratley

1 Florida Hospital Diabetes Institute, Institutul de Cercetări Translaționale pentru Metabolism și Diabet, 2566 Lee Road, Winter Park, Orlando, Florida 32789, SUA

2 Sanford-Burnham Medical Research Institute, Orlando, Florida, SUA

Steven R. Smith

1 Florida Hospital Diabetes Institute, Institutul de Cercetări Translaționale pentru Metabolism și Diabet, 2566 Lee Road, Winter Park, Orlando, Florida 32789, SUA

2 Sanford-Burnham Medical Research Institute, Orlando, Florida, SUA

Abstract

Abrevieri: ACTIONEAZĂ ACUM - Actos Now pentru prevenirea diabetului; AIR - răspuns acut la insulină; IMC - indicele de masă corporală; CDQDPS - China Da Qing Studiu de prevenire a diabetului; CI - interval de încredere; BCV - boli cardiovasculare; DI - indice de dispunere; DPP - Programul de prevenire a diabetului; DPPOS - Studiul rezultatelor programului de prevenire a diabetului; DREAM - Evaluarea reducerii diabetului cu medicamente Ramipril și Rosiglitazonă; EBMS - dimensiunea metabolică estimată a corpului; FINDRISC - Scorul de risc al diabetului finlandez; GDM - diabet zaharat gestațional; HOMA-IR - evaluarea modelului homeostaziei a indicelui de rezistență la insulină; HRR - raportul ratei de pericol; IFG - glucoză de post afectată; IGI - indice insulinogen; IGT - toleranță la glucoză afectată; ILS - stil de viață intensiv; IVGTT - test de toleranță intravenoasă la glucoză; M - acțiunea insulinei; NAVIGATOR - Nateglinidă și Valsartan în cercetarea rezultatelor toleranței la glucoză afectată; NGT - toleranță normală la glucoză; OGTT - test de toleranță orală la glucoză; PI - proinsulină; PIPOD - Pioglitazonă în prevenirea diabetului; SI - sensibilitate la insulină; T2D - diabet de tip 2; TRIPOD - Troglitazonă în prevenirea diabetului; TZD - tiazolidindionă; XENDOS - XENical în prevenirea diabetului la subiecții obezi

Introducere

Obezitatea este un factor de risc considerabil pentru diferite boli, inclusiv diabetul, și a atins dimensiuni epidemice. Abordările actuale de tratament și prevenire a prediabetului (definite ca având fie o glucoză la repaus alimentară (IFG), fie o toleranță la glucoză afectată (IGT) sau ambele) sunt direcționate în principal spre controlul glucozei legate de medicamente și insulină. Cu toate acestea, dovezi în creștere sugerează că păstrarea funcției celulelor beta pancreatice în diabetul de tip 2 (T2D) poate fi posibilă cu alte strategii decât medicamentul antidiabetic sau administrarea externă de insulină. În acest sens, pierderea în greutate ar putea deveni un punct central pentru măsurile preventive și tratamentul precoce al diabetului [1]. Eficacitatea unei scăderi riguroase în greutate a fost demonstrată impresionant prin studii privind chirurgia gastrică pentru a reduce greutatea și a induce remisia T2D [2].

Disfuncția beta-celulară apare devreme și cu mult înainte de diagnosticul propriu-zis al hiperglicemiei. În T2D, tulburările funcției celulelor beta acționează în concordanță cu rezistența la insulină [3]. Pe lângă rezistența la insulină, se presupune că obezitatea joacă un rol major în pierderea timpurie a celulelor beta. În multe cazuri, rezistența la insulină este legată de excesul de adipozitate, care este legat de mai multe anomalii și de impactul funcției celulelor beta. Aceste anomalii includ glucotoxicitatea, lipotoxicitatea, stresul oxidativ crescut și inflamația [4, 5].

Acțiunea insulinei și funcția celulelor beta se îmbunătățesc odată cu scăderea în greutate [7], în timp ce sensibilitatea la insulină scade odată cu creșterea în greutate [8]. Acțiunea insulinei evaluată prin clemă hiperinsulinemică și secreția de insulină evaluată prin administrarea intravenoasă a glucozei au fost măsurate longitudinal (peste o medie de 2,6 ± 2,0 ani) la 209 indieni Pima, o populație cunoscută pentru o prevalență ridicată a obezității și T2D [9]. Acțiunea insulinei sa îmbunătățit odată cu scăderea în greutate și sa deteriorat odată cu creșterea în greutate la persoanele cu toleranță normală la glucoză (NGT) și IGT (Figura (Figura 1). 1). Beneficiile acțiunii îmbunătățite ale insulinei și ale toleranței la glucoză sunt păstrate dacă se menține reducerea greutății.

este

Relația modificărilor concentrației de glucoză de 2 ore (A), acțiunea insulinei (∆ M-scăzută)B), secreție de insulină (IR AIR)C) și indicele de dispunere (D) modificarea greutății corporale (∆ greutate) la 209 indieni Pima cu toleranță la glucoză afectată, care au pierdut sau s-au îngrășat în medie în 2,6 ± 2 ani. Abrevieri: AIR - răspuns acut la insulină. EBMS - dimensiunea metabolică estimată a corpului. M - acțiunea insulinei. Reprodus conform lui Weyer și colab. [9].

Până în prezent, o serie de studii pe scară largă și pe termen lung susțin în mod constant tema noastră centrală: pierderea în greutate la persoanele obeze cu prediabet îmbunătățește controlul glicemic și păstrează funcția pancreatică a celulelor beta (Tabelul (Tabelul 1). 1). Aceste studii susțin ipoteza că abordarea actuală pentru prevenirea prediabetului și tratarea T2D prin concentrarea asupra controlului glicemiei este doar inadecvată. De asemenea, ar trebui să se concentreze asupra pierderii în greutate pentru a remodela țesutul adipos și a păstra masa și funcția celulelor beta.

tabelul 1

Legendă: ACT ACUM - Actos Now for the Prevention of Diabetes, CDQDPS - China Da Qing Diabetes Prevention Study, CVD - boli cardiovasculare, DREAM - Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication, DPP - Diabetes Prevention Program, DPPOS - Diabetes Prevention Program Outcomes Study, GDM - diabet zaharat gestațional, IGT - toleranță la glucoză afectată, NAVIGATOR - Nateglinidă și Valsartan în cercetarea rezultatelor toleranței la glucoză afectată, PIPOD - Pioglitazonă în prevenirea diabetului, T2D - diabet tip 2, TRIPOD - Troglitazonă în prevenirea diabetului, X XEN în Prevenirea diabetului la subiecții obezi.

Dovezi pentru un tratament promițător centrat pe greutate al diabetului

Studiul China Da Qing privind prevenirea diabetului

China Da Qing Diabetes Prevention Study (CDQDPS) a fost prima evaluare pe scară largă a peste 570 de persoane cu IGT [10]. Întrebarea principală pusă a fost „cât timp persistă o reducere a diabetului?”, Prin utilizarea unui proiect longitudinal de urmărire de 20 de ani. Pacienții au fost recrutați, începând cu 1986, și randomizați în 4 grupuri: îngrijire obișnuită, dietă, exerciții fizice și dietă plus exerciții. Intervenția activă a durat 6 ani, cu pacienții reevaluați la intervale de 2 ani. În timpul intervenției active, incidența cumulativă a diabetului zaharat a fost de 43% în grupul de intervenție, comparativ cu 66% în grupul de control (rata riscului (HRR) 0,49; 95% interval de încredere (IC)). În timpul urmăririi de 20 de ani, incidența diabetului a fost de 80% în grupul de intervenție, comparativ cu 93% în grupul de control (HRR 0,57; IC 95%). Deși nu este semnificativă statistic, scăderea indicelui de masă corporală (IMC) și a greutății corporale a fost mai mare în grupul de intervenție combinat decât în ​​grupul de control la sfârșitul intervenției active în 1992 (0,69 kg/m 2 versus 0,34 kg/m 2 și 1,88 kg față de 0,89 kg). Deși funcția celulei beta nu a fost măsurată, acest rezultat se corelează cu menținerea homeostaziei glucozei ca rezultat probabil al conservării celulelor beta.

Programul finlandez de prevenire a diabetului și FIN-D2D

DPP și DPPOS

DPP din SUA a fost un studiu clinic randomizat multicentric care a evaluat adulții cu risc crescut de dezvoltare a T2D, definit prin creșterea glucozei plasmatice în jeun (5,3-6,9 mmol/l) sau IGT (2 ore OGTT 7,8-11,0 mmol/l) cu un IMC de 24 kg/m 2 sau mai mare [12]. Rezultatul principal a fost dezvoltarea T2D. Incidența T2D la acești indivizi cu risc crescut a fost redusă cu 58% cu intervenție intensivă în stilul de viață și cu 31% cu tratament cu metformină, comparativ cu placebo la 2,8 ani. Pierderea în greutate a fost cel mai important factor determinant al reducerii riscului de diabet (Figura (Figura2 2).

A: Incidența diabetului (la 100 de ani-persoană) prin modificări ale greutății după momentul inițial în rândul participanților la stilul de viață intensiv DPP (ILS). B: Raporturile de risc ajustate pentru debutul diabetului zaharat pe 3,2 ani de urmărire în subgrupurile DPP ILS definite prin îndeplinirea obiectivelor la 1 an comparativ cu cele care nu îndeplinesc obiectivele.

Studiul rezultatelor programului de prevenire a diabetului (DPPOS), urmărirea pe termen lung a DPP, a evaluat dacă s-a menținut prevenirea T2D și, de asemenea, a evaluat efectele pe termen lung ale intervenției asupra stilului de viață versus metformin versus placebo [13]. Peste 3000 de participanți DPP au fost eligibili, inclusiv grupul original de stil de viață, cu o urmărire medie de 10 ani. Membrii grupului de stil de viață au slăbit inițial cel mai mult în greutate, aproximativ 7 kg, dar s-au recâștigat. Grupul cu metformină a pierdut mai puțin, aproximativ 2,5 kg, dar a menținut greutatea redusă. Mai important, această modestă scădere în greutate a întârziat dezvoltarea T2D cu 4 ani în grupul cu stilul de viață și 2 ani în grupul cu metformină. Atât stilul de viață, cât și metformina au avut succes în pierderea în greutate pe termen lung și au fost asociate cu prevenirea diabetului. Pierderea în greutate a fost considerată un factor important în prevenirea diabetului, dar poate fi și faptul că activitatea fizică în sine provoacă efectul benefic independent de pierderea în greutate sau în combinație cu pierderea în greutate.

Studiul DREAM și studiul ACT ACUM

Studiul de reducere a diabetului zaharat cu medicamentul Ramipril și Rosiglitazone (DREAM) a fost un studiu de control randomizat, internațional, multicentric, dublu-orb, cu 3366 de persoane la sfârșitul studiului [14]. Studiul a fost conceput pentru a determina dacă ramiprilul și/sau rosiglitazona ar putea preveni sau întârzia dezvoltarea T2D la persoanele cu IFG sau IGT. Ca parte a unui studiu, 892 de participanți la studiu DREAM care participau la centre de cercetare canadiene au prezentat OGTT la momentul inițial, din nou la 2 ani și la sfârșitul studiului. Variabila rezultat primar în substudiu a fost o modificare a funcției celulei beta pe parcursul urmăririi. Funcția celulei beta a fost măsurată prin indicele insulinogen (IGI) și concentrația de proinsulină (PI). Pentru a explica un răspuns compensator al secreției de insulină în raport cu rezistența la insulină de fundal, IGI a fost împărțit prin evaluarea modelului homeostaziei a indicelui de rezistență la insulină (HOMA-IR). Scopul a fost de a evalua dacă ramiprilul și/sau rosiglitazona ar putea preveni sau întârzia T2D la persoanele cu risc ridicat. Rezultatul primar a fost o modificare a funcției celulei beta utilizând IGI, concentrațiile de proinsulină și calculele HOMA-IR.

Tiazolidindionul (TZD) a îmbunătățit semnificativ funcția celulelor beta. Acest lucru a fost în contrast cu nateglinida, un secretagog de insulină cu acțiune scurtă, care nu a scăzut incidența T2D în Nateglinidă și Valsartan în studiul Cercetării rezultatelor toleranței la glucoză (NAVIGATOR) [15]. Studiul DREAM sugerează că rosiglitazona poate preveni sau întârzia dezvoltarea T2D prin efecte asupra funcției celulelor beta. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că unele studii cu TZD au constatat că, chiar și în prezența creșterii în greutate (modeste), incidența diabetului a fost redusă datorită îmbunătățirii sensibilității la insulină și, posibil, a îmbunătățirii funcției asociate a celulelor beta [16, 17] .