1 Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Departamentul de Medicină, Spitalul Universitar Thomas Jefferson, 132 South 10th Street, Philadelphia, PA 19107, SUA

abordări

Abstract

1. Introducere

2. Patogenie

Dieta este un factor important al NAFLD, în principal deoarece aportul excesiv de energie duce la obezitate, ceea ce la rândul său crește riscul de NAFLD. Cu toate acestea, nu numai cantitatea de energie, ci și calitatea dietei ar putea juca un rol important în dezvoltarea și progresia NAFLD. Dietele bogate în grăsimi saturate și colesterol și sărace în grăsimi și fibre polinesaturate sunt asociate cu IR și inflamația hepatică [16]. Dovezi mai recente au legat microbiota intestinală de patogeneza NAFLD. Un studiu a sugerat o asociere între procentul scăzut de bacteroidete fecale și prezența NASH, independent de dietă și indicele de masă corporală (IMC) [17]. Microbiota intestinală poate fi modificată de tipul dietei consumate și poate contribui la NAFLD prin mai multe mecanisme, inclusiv salvarea energiei din alimente, contribuind la inflamație prin intermediul citokinele prin creșterea permeabilității intestinale care duce la endotoxemie, modularea sistemului imunitar înnăscut, reglarea acidului biliar, metabolizarea colinei dietetice și creșterea etanolului endogen de către bacterii [17, 18].

3. Stadializarea NAFLD

NAFLD afectează o proporție substanțială a populației din întreaga lume; cu toate acestea, puțini pacienți care au această afecțiune dezvoltă complicații legate de ficat. Prezicerea pacienților care vor dezvolta o boală progresivă este problematică. Pentru a evita necesitatea unei biopsii hepatice repetate pentru a evalua NASH, progresele recente au demonstrat tehnici neinvazive mai noi care pot fi utilizate pentru a diagnostica cantitatea de inflamație și fibroză (vezi și Tabelul 1).

3.1. Variabile de laborator

Citokeratin (CK) 18 este markerul seric al NASH care a fost cel mai validat marker până în prezent. Fragmentele CK-18 provin din apoptoza hepatocitelor degradate de enzima caspaza 3 [19, 20]. Fragmentele CK-18 pot fi investigate în țesutul hepatic folosind imunocolorarea sau măsurate în plasmă folosind anticorpi monoclonali. Studiile sugerează că nivelurile plasmatice de CK-18 pot ajuta la diferențierea între steatoza simplă de NASH, dar testul este departe de a fi perfect, cu sensibilitate și specificitate generală scăzute [19, 20].

Pentru a crește precizia markerilor neinvazivi ai fibrozei hepatice, mai mulți markeri și caracteristicile pacienților au fost combinate în modele matematice pentru a produce scoruri predictive. FibroTest este un algoritm, constând dintr-o combinație de vârstă, sex, bilirubină, g-glutamiltransferază, apolipoproteină A1, haptoglobină și a2-macroglobulină. A fost validat într-o varietate de boli cronice ale ficatului [21]. În studii, scorurile ridicate au o valoare predictivă foarte precisă pentru prezența fibrozei de punte sau a cirozei, dar nu au reușit să prezică severitatea fibrozei hepatice la o treime din pacienții cu NAFLD [21]. Panouri similare suplimentare sunt disponibile de la diferite companii de laborator [22].

3.2. Evaluarea imagistică

kg/m 2) oferă LSM inexacte. S-a demonstrat că utilizarea unei sonde FibroScan XL oferă măsurători fiabile ale rigidității ficatului [25, 26] la această populație.

Spre deosebire de TE, MRE estimează gradul mediu de fibroză hepatică în cea mai mare parte a parenchimului hepatic prin evaluarea propagării undelor mecanice prin țesut. În primul rând, undele de forfecare sunt generate în țesutul hepatic de către un șofer atașat de peretele abdominal. Se obțin apoi imagini de rezonanță magnetică care descriu undele de forfecare propagate și, în cele din urmă, imaginile undelor de forfecare sunt analizate și utilizate pentru a genera hărți cantitative ale rigidității țesuturilor, denumite elastograme [27]. Deoarece întregul ficat poate fi secvențiat, aria de prelevare este mult crescută, iar distribuția eterogenă a fibrozei este mai frecvent apreciată [28, 29] Studiile de până acum au arătat că rata de succes tehnic a MRE a fost semnificativ mai mare decât aceea de TE (94% versus 84%) [30]. Destul de interesante sunt descoperirile recente care arată că MRE este utilă pentru a ajuta la identificarea pacienților cu steatohepatită, chiar înainte de apariția fibrozei [28]. Într-un studiu retrospectiv pe 58 de pacienți cu NAFLD, rigiditatea hepatică a avut o precizie ridicată în discriminarea pacienților cu NASH de cei cu steatoză simplă (

, sensibilitate 94% și specificitate 73% prin utilizarea unui prag de 2,74 kPa). Pacienții NAFLD cu inflamație (NASH), dar fără fibroză, au o rigiditate hepatică mai mare decât cei cu steatoză simplă și rigiditate medie mai mică decât cei cu fibroză [28]. În ciuda acestor rezultate încurajatoare, există încă probleme de îngrijorare cu tehnicile MRE. Acestea includ timpul de achiziție crescut al scanării, costurile echipamentelor, expertiza în analiză, limitările dimensiunii corpului pentru a se potrivi în scaner și pragurile standard de măsurare.

4. Tratamentul și gestionarea NAFLD

Scopul gestionării NAFLD este îmbunătățirea steatozei și prevenirea fibrozei. În prezent nu există tratament standard; cu toate acestea, tratarea factorilor de risc, cum ar fi obezitatea și IR, rămân în centrul gestionării NAFLD.

4.1. Intervenții în stilul de viață

Abordarea principală pentru tratarea NAFLD implică eliminarea factorilor de risc subiacenți. S-a demonstrat că programele de modificare a stilului de viață bazate pe comunitate sunt eficiente în reducerea și normalizarea grăsimii hepatice la pacienții cu NAFLD [35]. Menținerea unei pierderi în greutate de 5-10% îmbunătățește semnificativ severitatea histologică, dar creșterea ulterioară care apare frecvent duce la reapariția NASH [36, 37]. Chiar și exercițiile fizice moderate, cum ar fi mersul pe bandă, îmbunătățesc markerii apoptozei și sensibilității la insulină în NAFLD [38]. Compoziția dietetică are, de asemenea, o mare importanță. O creștere de 2% a aportului de energie din grăsimile trans a dus la o creștere a taliei de 0,77 cm pe parcursul a 9 ani, iar reducerea grăsimilor trans dăunătoare a îmbunătățit caracteristicile histologice la un model de șoarece, în ciuda obezității persistente [39, 40].

4.2. Chirurgie bariatrică

Intervențiile privind stilul de viață, în special pierderea în greutate, sunt adesea foarte greu de realizat și susținut de pacienți. Chirurgia bariatrică induce pierderea în greutate prin reducerea dimensiunii stomacului unui pacient fie prin îndepărtarea unei porțiuni din stomac, folosind o bandă gastrică, fie prin bypass gastric și este luată în considerare la pacienții cu un IMC mai mare de 40 kg/m 2 sau cu un IMC de 35 kg/m 2 care prezintă comorbidități legate de obezitate [41]. Studii prospective mici au constatat că chirurgia bariatrică a îmbunătățit rezistența la insulină și testele funcției hepatice și a demonstrat îmbunătățirea histologică a steatozei hepatice și a fibrozei [42, 43]. Cu toate acestea, o recenzie recentă Cochrane a concluzionat că nu există date suficiente din cauza lipsei studiilor de control randomizat bine concepute pentru a determina dacă chirurgia bariatrică este un tratament eficient pentru NAFLD [44]. În acest moment, utilitatea chirurgiei bariatrice ca tratament pentru NAFLD, în special pentru inflamație și fibroză, nu este clară și pacienții trebuie selectați cu atenție pentru a fi supuși procedurii.

4.3. Tratament medical

În ciuda unei înțelegeri tot mai mari a mecanismelor patogeniei NAFLD, există puține terapii eficiente disponibile. Tratamentele actuale sunt îndreptate în primul rând spre îmbunătățirea factorilor metabolici care contribuie la patogeneza bolii, cum ar fi reducerea IR, îmbunătățirea controlului diabetic și pierderea în greutate. Nevoia urgentă de tratamente specifice pentru NAFLD a făcut din aceasta o zonă critică a cercetării, cu accent deosebit pe dezvoltarea tratamentelor care pot inversa sau preveni etapele mai avansate ale NASH.

4.3.1. Terapii actuale

Datorită rolului cheie pe care îl joacă IR în patogeneza NAFLD, agenții sensibilizatori la insulină au jucat un rol important în gestionarea acestuia, metformina și tiazolidindionele (TZD) fiind de un interes deosebit. Metformina este utilizată în tratamentul diabetului de tip 2, deoarece scade glicemia și îmbunătățește sensibilitatea la insulină prin scăderea gluconeogenezei hepatice, scăderea absorbției glucozei intestinale și creșterea oxidării acizilor grași [45, 46]. Studiile clinice au investigat utilizarea metforminei în tratamentul NAFLD, analizând în special histologia ficatului și aminotransferazele. Un studiu pilot pentru investigarea eficacității și siguranței metforminei la pacienții cu NAFLD de Nair și colab. a arătat doar o îmbunătățire tranzitorie a testelor hepatice fără o reducere durabilă a sensibilității la insulină [47]. De asemenea, studii suplimentare nu au reușit să dovedească beneficiile utilizării metforminei pentru a îmbunătăți histologia ficatului [48, 49]. TZD sunt receptor activat de proliferator peroxizomal-

(PPAR-) agoniști care sunt utilizați în principal în populația cu diabet zaharat de tip 2 pentru a ajuta la îmbunătățirea sensibilității la insulină, la promovarea oxidării hepatice a acizilor grași și la scăderea lipogenezei hepatice [50, 51]. S-a demonstrat că utilizarea TZD la pacienții cu NAFLD, în special pioglitazona și rosiglitazona, scade grăsimea hepatică și scade leziunile celulare. Din păcate, s-a demonstrat că aceste medicamente provoacă creșterea în greutate, ceea ce este supărător la un pacient deja obez [52]. Belfort și colab. au studiat efectele modificării stilului de viață și 45 mg de pioglitazonă pe zi la 55 de pacienți cu NASH cu toleranță redusă la glucoză sau diabet de tip 2 [53]. Rezultatele au indicat faptul că dieta și pioglitazona au îmbunătățit controlul glicemic și toleranța la glucoză, au îmbunătățit enzimele hepatice și au crescut sensibilitatea hepatică. În schimb, un alt studiu a constatat că întreruperea terapiei cu TZD a dus la recurența NASH, indicând faptul că utilizarea pe termen lung este necesară pentru un tratament de succes [54]. În general, pioglitazona poate fi eficientă ca tratament pentru NASH; cu toate acestea, este necesară o analiză atentă datorită posibilelor sale efecte secundare [55, 56].

Vitamina E este principalul antioxidant care a apărut ca tratament pentru NASH cu speranța că poate ajuta la îmbunătățirea stresului oxidativ din ficat. Au fost efectuate mai multe studii pentru a analiza în continuare beneficiile administrării de doze mari de vitamina E la pacienții cu NASH. Unul dintre studiile mai mari a administrat doze mari de vitamina E (800 UI/zi) la pacienții nediabetici și a constatat o reducere a inflamației hepatocelulare, steatoza hepatică și îmbunătățiri ale testelor funcției hepatice. Ei au ajuns la concluzia că vitamina E este un tratament eficient pentru pacienții cu NASH fără diabet [56]. Din păcate, o meta-analiză a peste 100.000 de persoane care iau 400 UI/zi de vitamina E a constatat că există o creștere a mortalității prin toate cauzele și un studiu suplimentar a constatat că suplimentarea acesteia crește semnificativ riscul de a dezvolta cancer de prostată [57, 58] . În general, trebuie să se acorde precauție la prescrierea vitaminei E, în special la bărbați și pacienți diabetici cu NASH.

4.3.2. Terapii emergente

Inhibitori ai inflamației. Severitatea NASH și riscul de progresie se corelează cu nivelul leziunii hepatocitelor care include adesea apoptoza și inflamația sa asociată. Apoptoza implică căi de semnalizare a morții celulare, care duc la activarea caspazelor, proteaze celulare care degradează proteinele structurale necesare supraviețuirii celulare [59]. Inhibarea caspazelor a fost propusă ca o abordare terapeutică în boala asociată inflamației [60]. Într-un studiu dublu-orb, randomizat, de fază II, cu 124 de pacienți cu NASH, GS-9450, un inhibitor al caspazelor 1, 8 și 9, a redus ALT seric și fragmentele de citokeratină-18 la 4 săptămâni de tratament [61]. Cu toate acestea, compusul a fost retras ulterior din motive de siguranță. În ciuda acestui fapt, scăderea răspunsului inflamator asociat cu apoptoza în NASH activ rămâne o țintă atractivă pentru reducerea fibrozei și prevenirea progresiei bolii.

Glucagon-Like Peptide-1 (Glp-1). Glp-1 este o incretină care este eliberată din enterocite ca răspuns la absorbția nutrienților. Glp-1 reglează eliberarea de insulină postprandială, inhibă glucagonul glicolitic și suprimă apetitul [62]. În timp ce agoniștii Glp-1 indirecți și direcți au fost introduși în tratamentul diabetului, potențialul lor în NASH este mai puțin clar. Agoniștii Glp-1 cu acțiune directă, exenatida și liraglutida, au demonstrat o anumită eficacitate terapeutică în NASH. Liraglutidul a corectat afectarea beta-oxidării acizilor grași într-un model de rozătoare cu grăsimi trans bogate în dietă și apă potabilă îmbogățită cu fructoză [63]. Într-un model cu conținut ridicat de grăsimi care utilizează șoareci C57Bl6 de tip sălbatic și ob/ob, un analog exenatidă a atenuat creșterea în greutate și a atenuat creșterea ALT și a trigliceridelor hepatice [64]. Exenatida reduce, de asemenea, moartea celulelor hepatocitelor legate de stres și crește macroautofagia de protecție ca răspuns la tratamentul cu acizi grași saturați și nesaturați [65]. Astfel, îmbunătățirea semnalizării incretinei a arătat îmbunătățiri modeste până la considerabile in vitro și la modelele animale de NASH. Deoarece aceste medicamente au demonstrat siguranță la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, sunt justificate studiile clinice în brevete cu NAFLD.

Agoniști ai receptorului Farnesoid X (FXR). Acizii biliari (BA), recunoscuți clasic drept compuși asemănători detergenților implicați în absorbția lipidelor și în homeostazia colesterolului, s-au dovedit mai recent că modulează mai multe căi metabolice care reglează homeostazia glucozei, lipidelor și energiei prin vizarea FXR [58-66]. În plus, FXR mediază proprietăți antiinflamatorii și antifibrotice, făcându-le ținte promițătoare pentru tratamentul mai multor boli metabolice și hepatice [67, 68]. FXR, un membru al superfamiliei receptorilor nucleari, este exprimat în principal în ficat, intestin, rinichi și, într-o măsură mai mică, în țesutul adipos. Reglează o mare varietate de gene țintă implicate în controlul sintezei și transportului BA, metabolismului lipidic și homeostaziei glucozei [69]. În special, FXR controlează metabolismul glucozei prin reglarea gluconeogenezei hepatice și glicogenolizei, precum și prin reglarea sensibilității la insulină periferică în mușchiul striat și țesutul adipos. În prezent, acidul obeticholic (OCA), un derivat semisintetic al acidului biliar, este testat la pacienții cu NASH dovedit cu biopsie [70, 71]. Din datele preliminare, OCA pare a fi un posibil tratament foarte promițător pentru NASH.

Probiotice. După cum sa discutat mai devreme în această revizuire, s-a considerat că efectul unui microbiom intestinal pr-inflamator poate contribui la formarea NAFLD și NASH. Într-un studiu pilot deschis la 20 de pacienți cu NASH dovedit cu biopsie, suplimentarea unui probiotic care conține lactobacili și bifidobacterii pe o perioadă de 6 luni a îmbunătățit steatoza hepatică, așa cum a fost determinată de RMN și transaminaze serice [72]. Împreună cu studiul controlat randomizat al omului asupra transplantului fecal al unei microbiote sănătoase la pacienții cu rezistență la insulină, aceste rapoarte recente susțin rolul microbiotei în patogeneza rezistenței la insulină și NASH, parțial prin reducerea factorilor declanșatori inflamatori bacterieni și a modificării nutrienților [73]. De asemenea, sugerează un rol al prebioticelor, care sunt nutrienți care favorizează creșterea anumitor specii bacteriene, care pot juca un rol de susținere în tratamentul obezității și NASH [74]. În ciuda rezultatelor favorabile în aceste studii timpurii, este nevoie de studii clinice longitudinale mai mari pentru a putea determina doza optimă, durata și compoziția probiotică.

5. Concluzie

NAFLD este o provocare globală pentru sistemul nostru de sănătate și a pus o mare parte din populația lumii în pericol de a dezvolta NASH, ciroză și cancer la ficat. Deși avem o înțelegere îmbunătățită a epidemiologiei și patogenezei sale, liniile directoare pentru tratament se schimbă pe măsură ce apar noi informații. Dezvoltarea măsurilor neinvazive pentru a evalua inflamația și fibroza devin din ce în ce mai utilizate în practică, dar nu au înlocuit pe deplin nevoia de biopsie hepatică în multe cazuri. Abordarea factorilor de risc asociați cu NAFLD, cum ar fi nivelul IR, obezitatea și lipidele rămân principala modalitate de îmbunătățire a NAFLD; cu toate acestea, chirurgia bariatrică, agenții sensibilizatori la insulină și antioxidanții pot fi, de asemenea, luați în considerare. În prezent, se dezvoltă intervenții farmacologice care vizează îmbunătățirea sensibilității la insulină fără a produce efecte secundare, cum ar fi creșterea în greutate periferică și reducerea leziunilor hepatocelulare prin reducerea lipotoxicității.

Conflict de interese

Autorii declară că nu există niciun conflict de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.

Referințe