Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Clinique de la souris, Illkirch - Graffenstaden, Franța

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Cardiff, Cardiff, Marea Britanie

Departamentul de Neurologie, Universitatea din Ulm, Ulm, Germania

Departamentul de Neurologie, Universitatea din Ulm, Ulm, Germania

Laborator de semnalizare a celulelor mamifere, Departamentul de biologie celulară vasculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Muenster, Germania

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Clinique de la souris, Illkirch - Graffenstaden, Franța

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Medicină celulară și moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Cardiff, Cardiff, Marea Britanie

Departamentul de Neurologie, Universitatea din Ulm, Ulm, Germania

Departamentul de Neurologie, Universitatea din Ulm, Ulm, Germania

Laborator de semnalizare a celulelor mamifere, Departamentul de biologie celulară vasculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Muenster, Germania

Laboratorul de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania

Facultatea de Medicină, Universitatea din Münster, Münster, Germania

Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Institutul Ludwig pentru Cercetarea Cancerului, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA

Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța

Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța

  • Jelena Scekic-Zahirovic 1, 2,
  • Oliver Sendscheid 3, 4,
  • Hajer El Oussini 1, 2,
  • Melanie Jambeau 5, 6,
  • Ying Sun 5, 6,
  • Sina Mersmann 3, 4,
  • Marina Wagner 3, 4,
  • Stéphane Dieterlé 1, 2,
  • Jérome Sinniger 1, 2,
  • Sylvie Dirrig - Grosch 1, 2,
  • Kevin Drenner 5, 6,
  • Marie - Christine Birling,
  • Jinsong Qiu 8,
  • Yu Zhou 8,
  • Hairi Li 8,
  • Xiang - Dong Fu 8,
  • Caroline Rouaux 1, 2,
  • 9. Tatyana Shelkovnikova,
  • Anke Witting 10,
  • Albert C Ludolph 10,
  • 11. Friedemann Kiefer,
  • Erik Storkebaum 3, 4,
  • Clotilde Lagier - Tourenne 5, 6, † și
  • Luc Dupuis 1, 2
  • 1 Facultatea de Medicină, INSERM U1118, Strasbourg, Franța
  • 2 Universitatea din Strasbourg UMR_S1118, Strasbourg, Franța
  • 3 Laborator de Neurogenetică Moleculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Münster, Germania
  • 4 Facultatea de Medicină, Universitatea din Muenster, Muenster, Germania
  • 5 Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA
  • 6 Ludwig Institute for Cancer Research, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA
  • 7 Institut Clinique de la souris, Illkirch-Graffenstaden, Franța
  • 8 Departamentul de Medicină Celulară și Moleculară, Universitatea din California, San Diego, La Jolla, CA, SUA
  • 9 Universitatea din Cardiff, Cardiff, Marea Britanie
  • 10 Departamentul de Neurologie, Universitatea din Ulm, Ulm, Germania
  • 11 Laborator de semnalizare a celulelor mamifere, Departamentul de biologie celulară vasculară, Institutul Max Planck pentru Biomedicină Moleculară, Muenster, Germania
  • † Adresa actuală: MassGeneral Institute for Neurodegenerative Disease, Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Charlestown, MA, SUA

* Autorul corespunzator. Tel: +49 251 8346895; E-mail: [e-mail protejat]

* Autorul corespunzator. Tel: +1 617 643 6774; E-mail: [e-mail protejat]

* Autorul corespunzator. Tel: +33 3 68 85 30 82; E-mail: [e-mail protejat]

Abstract

FUS este o proteină de legare a ARN implicată în scleroza laterală amiotrofică (SLA) și demența frontotemporală (FTD). Agregatele citoplasmatice care conțin FUS sunt adesea asociate cu pierderea concomitentă a FUS nuclear. Fie că pierderea funcției FUS nucleare, câștigul unei funcții citoplasmatice sau o combinație a ambelor duc la neurodegenerare rămâne evazivă. Pentru a aborda această întrebare, am generat șoareci knockin care exprimă FUS citoplasmatic localizat greșit și șoareci knockout FUS complet. Ambele modele de șoareci prezintă letalitate perinatală similară cu insuficiență respiratorie, greutate corporală redusă și lungime și modificări în mare măsură similare în expresia genelor și tiparele de îmbinare a ARNm, indicând faptul că FUS localizat greșit duce la pierderea funcției sale normale. Cu toate acestea, șoarecii knockin FUS, dar nu șoarecii knockout FUS, prezintă un număr redus de neuroni motori la naștere, asociați cu apoptoza crescută a neuronilor motorii, care poate fi salvată prin expresia mediată de celulă CRE a FUS de tip sălbatic în neuronii motori. Împreună, descoperirile noastre indică faptul că mislocalizarea citoplasmatică FUS nu numai că duce la pierderea funcției nucleare, ci și declanșează moartea neuronilor motori printr-un câștig toxic al funcției în neuronii motori.

Rezumat

funcției

Trunchierea FUS, ceea ce duce la mislocalizarea citoplasmatică, precum și pierderea FUS duce la letalitate perinatală la șoareci și modificări ale expresiei și îmbinării ARN-ului. Cu toate acestea, numai mislocalizarea citoplasmatică FUS declanșează degenerarea neuronului motor prin toxicitate intrinsecă a neuronului motor.

  • Mislocalizarea citoplasmatică FUS duce la moarte perinatală și degenerare a neuronilor motori la șoareci knockin.
  • Pierderea completă a FUS duce la moartea perinatală în absența degenerării neuronului motor.
  • Mislocalizarea citoplasmatică a FUS duce la modificări ale expresiei genelor și splicarea ARN se suprapune parțial cu pierderea completă a FUS.
  • Salvarea selectivă a mislocalizării citoplasmatice FUS în neuronii motori previne degenerarea neuronilor motori, dar nu moartea perinatală.