Identificare
Administrat oral și intravenos, calcitriolul este utilizat în mod obișnuit ca medicament în tratamentul hiperparatiroidismului secundar și a bolii osoase metabolice rezultante, a hipocalcemiei la pacienții supuși dializei renale cronice și a osteoporozei. De asemenea, este disponibil sub formă topică pentru tratamentul psoriazisului plăcii ușor până la moderat la adulți. Calcitriolul este comercializat sub diferite nume comerciale, inclusiv Rocaltrol (Roche), Calcijex (Abbott) și Decostriol (Mibe, Jesalis).
Tipul Aprobat grupuri de molecule mici, structură nutraceutică
Structură pentru calcitriol (DB00136)
- DN-101
- RO 21-5535
- RO-21-5535
- RO-215535
Farmacologie
Utilizat pentru tratarea deficienței sau insuficienței vitaminei D, rahitismului refractar (rahitismului rezistent la vitamina D), hipofosfatemiei familiale și hipoparatiroidismului și în tratamentul hipocalcemiei și osteodistrofiei renale la pacienții cu insuficiență renală cronică supuși dializei. De asemenea, utilizat împreună cu calciu în gestionarea și prevenirea osteoporozei primare sau induse de corticosteroizi.
- Hiperparatiroidism, secundar
- Hipocalcemie
- Osteodistrofia
- Psoriazis vulgar (psoriazis pe plăci)
- Rahitism rezistent la vitamina D
Aflați despre datele noastre privind contraindicațiile și avertismentele pentru caseta neagră.
Calcitriolul este un hormon calcitrofic biologic activ, cu activități anti-osteoporotice, imunomodulatoare, anticarcinogene, antipsoriatice, antioxidante și modulatoare ale dispoziției. Principalele sale locuri de acțiune sunt intestinul, osul, rinichii și hormonul paratiroidian. Calcitriolul este un ligand pentru receptorul nuclear al vitaminei D, care se exprimă, dar nu se limitează la, țesuturi gastrointestinale (GI), oase și rinichi 1. Ca formă activă a vitaminei D3, calcitriolul ridică nivelurile plasmatice de calciu prin stimularea absorbției intestinale a calciului, creșterea reabsorbției calciului de către rinichi și, eventual, creșterea eliberării de calciu din depozitele scheletice. Durata activității farmacologice a unei doze unice de calcitriol exogen este de așteptat să fie de aproximativ 3 până la 5 zile Etichetă .
Pe lângă rolul său important în metabolismul calciului, au fost studiate și alte efecte farmacologice ale calcitriolului în diferite condiții, inclusiv modele de cancer. Diverse studii au demonstrat expresia receptorilor de vitamina D în liniile celulare canceroase, inclusiv celulele leucemiei mieloide de șoarece 1. S-a constatat că calcitriolul induce diferențierea și/sau inhibă proliferarea celulară in vitro și in vivo în multe tipuri de celule, cum ar fi liniile celulare maligne carcinoame ale sânului, prostatei, colonului, pielii și creierului, celulele leucemiei mieloide și altele 2. În studiile inițiale de cancer de prostată umană, administrarea de 1,5 µg/zi de calcitriol la participanții de sex masculin a dus la o reducere a ratei de creștere a PSA la majoritatea participanților, totuși a coincis cu hipercalcemia cu limitare a dozei la majoritatea participanților 1. Hipercalcemia și hipercalcuria au fost evidente în numeroase studii inițiale și acest lucru se poate datora faptului că aceste studii nu au testat medicamentul la concentrații active în sistemele preclinice 2. Rezultatele din datele preclinice arată o acțiune antineoplazică aditivă sau sinergică a calcitriolului atunci când este combinată cu agenți, inclusiv dexametazonă, retinoizi și radiații, precum și mai multe medicamente citotoxice pentru chimioterapie, cum ar fi compușii de platină 2 .
S-a suspectat mult timp că deficitul de vitamina D crește susceptibilitatea la tuberculoză. S-a constatat că forma activă a calcitriolului, 1,25- (OH) 2-D3, îmbunătățește capacitatea fagocitelor mononucleare de a suprima creșterea intracelulară a Mycobacterium tuberculosis. 1,25- (OH) 2-D3 a demonstrat efecte benefice la modelele animale de astfel de boli autoimune precum artrita reumatoidă. Vitamina D pare să demonstreze atât efecte imunitare, cât și efecte imunosupresoare.
Mecanism de acțiune
Mecanismul de acțiune al calcitriolului în tratamentul psoriazisului este explicat de activitatea lor antiproliferativă pentru keratinocite și de stimularea diferențierii celulelor epidermice. Activitatea anticarcinogenă a formei active a Calcitriolului pare a fi corelată cu nivelurile de receptor celular al vitaminei D (VDR). Receptorii vitaminei D aparțin superfamiliei receptorilor cu deget de zinc cu hormoni steroizi. VDR-urile leagă selectiv 1,25- (OH) 2-D3 și receptorul X al acidului retinoic (RXR) pentru a forma un complex heterodimeric care interacționează cu secvențe specifice de ADN cunoscute ca elemente receptive la vitamina D. VDR-urile sunt factori de transcripție activați de ligand. Receptorii activează sau reprimă transcrierea genelor țintă la legarea liganzilor lor respectivi. Se crede că efectul anticarcinogen al Calcitriolului este mediat prin VDR în celulele canceroase. Se consideră că activitatea imunomodulatoare a calcitriolului este mediată de receptorii vitaminei D (VDR), care sunt exprimate în mod constitutiv în monocite, dar induse la activarea limfocitelor T și B. De asemenea, s-a constatat că 1,25- (OH) 2-D3 îmbunătățește activitatea unor celule imune pozitive pentru receptorii de vitamina D și îmbunătățește sensibilitatea anumitor celule țintă la diferite citokine secretate de celulele imune.
Un studiu sugerează că calcitriolul joacă un rol imunoreglator prin suprimarea expresiei receptorului de hidrocarbură arii (AhR) în Th9 uman, un subgrup 9 de celule T CD4 proinflamator. Această suprimare duce ulterior la exprimarea reprimată a BATF, un factor de transcripție esențial pentru Th9 9. De asemenea, s-a constatat că calcitriolul induce diferențierea monocitelor și inhibă proliferarea limfocitelor și producția de citokine, inclusiv interleukina IL-1 și IL-2, precum și suprimă secreția de imunoglobulină de către limfocitele B.
După administrare, calcitriolul este absorbit rapid din intestine. Când s-a administrat o doză orală unică de 0,5 mcg de calcitriol, concentrațiile serice medii de calcitriol au crescut de la o valoare inițială de 40,0 ± 4,4 (SD) pg/mL la 60,0 ± 4,4 pg/mL la 2 ore și au scăzut la 53,0 ± 6,9 la 4 ore, 50 ± 7,0 la 8 ore, 44 ± 4,6 la 12 ore și 41,5 ± 5,1 la 24 de ore Etichetă. După administrarea de doze unice de 0,25 până la 1,0 mcg de calcitriol, concentrațiile plasmatice maxime au fost atinse în decurs de 3 până la 6 ore Etichetă. Într-un studiu farmacocinetic, biodisponibilitatea orală a fost de 70,6 ± 5,8% la bărbații voluntari sănătoși și de 72,2 ± 4,8% la pacienții de sex masculin cu uremie 8 .
Volumul distribuției
După administrarea intravenoasă, volumul distribuției calcitriolului a fost de 0,49 ± 0,14 L/kg la voluntarii sănătoși de sex masculin și de 0,27 ± 0,06 l/kg la pacienții bărbați uremici care au participat la un studiu farmacocinetic 8. Există unele dovezi că calcitriolul este transferat în laptele uman la niveluri scăzute (de exemplu, 2,2 ± 0,1 pg/ml) la eticheta mamelor. Calcitriolul din circulația maternă poate intra, de asemenea, în circulația fetală Etichetă .
Calcitriolul este legat în sânge de aproximativ 99,9%, în principal printr-o etichetă de proteină care leagă vitamina D alfa-globulină .
Metabolismul calcitriolului implică două căi. Prima cale implică activitatea 24-hidroxilazei în rinichi; această enzimă este prezentă și în multe țesuturi țintă care posedă receptorul vitaminei D, cum ar fi intestinul. Produsul final al acestei căi este un metabolit scurtat cu lanț lateral, acidul calcitroic. Cea de-a doua cale implică conversia calcitriolului prin hidroxilarea în trepte a carbonului-26 și a carbonului-23 și ciclizarea pentru a produce în cele din urmă 1a, 25R (OH) 2-26,23S-lactonă D3, care pare a fi principalul metabolit care circulă în oameni.
Alți metaboliți identificați ai calcitriolului includ 1α, 25 (OH) 2-24-oxo-D3; 1α, 23,25 (OH) 3-24-oxo-D3; 1α, 24R, 25 (OH) 3D3; 1α, 25S, 26 (OH) 3D3; 1α, 25 (OH) 2-23-oxo-D3; 1α, 25R, 26 (OH) 3-23-oxo-D3 și 1α, (OH) 24,25,26,27-tetranor-COOH-D3 Label .
Plasați cursorul peste produsele de mai jos pentru a vedea partenerii de reacție
La subiecții normali, aproximativ 27% și 7% din radioactivitate au apărut în fecale și, respectiv, în urină, în decurs de 24 de ore. Calcitriolul este supus reciclării enterohepatice și excreției biliare. Metaboliții calcitriolului sunt excretați în principal în fecale. Excreția cumulativă a radioactivității în a șasea zi după administrarea intravenoasă de calcitriol radiomarcat a fost în medie de 16% în urină și 49% în fecale Etichetă .
După administrarea dozelor orale unice, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fost de 5-8 ore .
Rata de eliminare metabolică a fost de 23,5 ± 4,34 ml/min la voluntarii bărbați sănătoși și de 10,1 ± 1,35 ml/min la pacienții de sex masculin cu uremie 8. La pacienții pediatrici supuși dializei peritoneale, cărora li s-a administrat o doză de 10,2 ng/kg (SD 5,5 ng/kg) timp de 2 luni, rata de eliminare a fost de 15,3 ml/oră/kg Etichetă .
Aflați mai multe despre datele noastre comerciale privind efectele adverse.
LD50 (oral, șobolan) = 620 μg/kg; LD50 (intraperitoneal, șobolan)> 5 mg/kg MSDS .
Simptomele toxicității calcitriolului reflectă semnele și simptomele timpurii și tardive ale intoxicației cu vitamina D asociate cu hipercalcemia 10. Semnele timpurii includ slăbiciune, cefalee, somnolență, greață, vărsături, gură uscată, constipație, dureri musculare, dureri osoase și gust metalic. Semnele tardive se caracterizează prin poliurie, polidipsie, anorexie, scădere în greutate, nocturie, conjunctivită (calcificată), pancreatită, fotofobie, rinoree, prurit, hipertermie, scăderea libidoului, BUN crescut, albuminurie, hipercolesterolemie, SGOT și SGPC crescute, aritmii ectopice, cardiace și, rareori, psihoze evidente 10 .
Organisme afectate
- Oameni și alte mamifere