Obulkasim Memet, Lin Zhang, Jie Shen

Contribuții: (I) Concepție și proiectare: L Zhang; (II) Sprijin administrativ: L Zhang, J Shen; (III) Furnizarea de materiale de studiu sau pacienți: O Memet, L Zhang; (IV) Colectarea și asamblarea datelor: O Memet, L Zhang; (V) Analiza și interpretarea datelor: O Memet, L Zhang; (VI) Scrierea manuscriselor: Toți autorii; (VII) Aprobarea finală a manuscrisului: Toți autorii.

Abstract: Ischemia mezenterică acută (IAM) definește un complex de afecțiuni caracterizate printr-o întrerupere a circulației splanchnice, ducând la livrarea sau utilizarea insuficientă de oxigen pentru a satisface nevoile metabolice ale organelor viscerale. Diagnosticul precoce și terapia imediată sunt pietrele de temelie ale ischemiei timpurii pentru a obține un rezultat reușit și sunt necesare pentru a reduce mortalitatea ridicată. Deși există încă o lipsă de biomarkeri specifici pentru a ajuta la diagnosticarea IMA în practica clinică, există mai mulți biomarkeri cu specificitate ridicată, pot deveni un instrument potențial în diagnosticul precoce al IMA, inclusiv proteina de legare a acidului gras intestinal (I-FABP), o -glutation S-transferază (a-GST), D-dimer, L- și D-lactat, citrulină, albumină modificată ischemică, procalcitonină (PCT). Cu toate acestea, ei folosesc în duo clinic limitat la numeroasele studii despre acești factori, finalizați cu populații mici de pacienți și eterogeni între aceste populații. Această revizuire descrie etiologia IAM, cei mai studiați biomarkeri actuali, situația actuală de cercetare și viitorul cercetării biomarkerilor.

Cuvinte cheie: Ischemia mezenterică acută (IAM); biomarkeri serici; diagnostic

Trimis pe 11 martie 2019. Acceptat pentru publicare pe 24 iunie 2019.

Introducere

Ischemia mezenterică acută (IAM) este rară, dar rămâne în continuare o provocare majoră în diagnosticul și tratamentul celor mai multe situații de urgență abdominală, cauzate de livrarea sau utilizarea insuficientă de oxigen pentru a satisface nevoile metabolice ale organelor viscerale. Două mecanisme principale fiziopatologice pot duce la ischemie mezenterică: ocluzia tromboembolică acută în arterele sau venele tractului gastro-intestinal sau ischemia mezenterică neocluzivă (NOMI) a redus fluxul sanguin din insuficiență cardiacă, stări de șoc, intervenții chirurgicale majore, presiune intraabdominală crescută, traume, fibrilație atrială, insuficiență renală și sepsis (1-3) (Tabelul 1). Deși nu există încă biomarkeri diagnostici specifici pentru IMA, ischemia mezenterică ocluzivă este destul de ușor de diagnosticat cu angiografie computerizată cu tomografie computerizată specifică (CTA). Cu toate acestea, este dificil să se obțină diagnosticul definitiv al NOMI, care compromite 20-30% din toate cazurile de IMA (8), în practica clinică nu există nici factorii de decizie specifici, nici testul de radiologie, în special în stadiul incipient. În această revizuire, oferim o imagine de ansamblu a etiologiei IMA, revizuim situația actuală a cercetării și viitorul cercetării biomarkerilor, vizăm găsirea celor mai promițători biomarkeri.

serologici

Circulația mezenterică și fiziopatologia IMA

Circulația splanchnică cuprinde perfuzia macro- și micro-vasculară.

Macrovascularul este format din trei artere principale, inclusiv artera celiacă (CA), artera mezenterică superioară (SMA) (9) și artera mezenterică inferioară (IMA) (10) și numeroase colaterale. În mod normal, într-o stare de repaus, circulația splanchnică acceptă ieșiri cardiace de aproximativ 25%, în timp ce într-o stare postprandială necesită 10% suplimentar. CA, SMA și IMA au un diametru de 6, 7 și respectiv 1 mm, astfel, o ocluzie IMA ar reduce suprafața totală a vasului mezenteric cu doar 4%, în timp ce stenoza CA și SMA ar reduce acest lucru cu 70% și 87%, respectiv (1). Deci, este considerat pe scară largă că SMA este cea mai importantă dintre arterele mezenterice în ischemia mezenterică ocluzivă.

Perfuzia microvasculară include artere mai mari pe latura serosală, rețele mari de vase în straturile exterioare (straturi submucoase, musculare și serosale) și o arteriolă centrală cu venule înconjurătoare. Cu o cerere metabolică ridicată, stratul de mucoasă primește mai mult de două treimi din fluxul sanguin al peretelui intestinal (11,12). Organizarea contracurentă a vilozității este capabilă de autoreglare eficientă a fluxului sanguin și menține un nivel constant de absorbție a oxigenului. Pentru a menține homeostazia circulatorie cu niveluri suficiente de oxigen în circumstanțele fluxului de sânge mezenteric variază considerabil, schimbul de oxigen depinde de capacitatea vilozităților de a crește extracția și de a recruta paturi capilare suplimentare.

În circumstanțe de malperfuzie sau șoc, manevrarea arterială ar avea loc din cauza timpului de tranzit prelungit al circulației prin vilozități (13). Cu insultă ischemică prelungită sau leziune de reperfuzie, schimbul de contracurent intensifică leziunea axei viloză-criptă, rezultând disfuncție celulară și moarte celulară care apare inițial la tipul vilos mucoasă. Dacă malperfuzia persistă pentru perioade mai lungi, rezultând bariera degenerată sau slough a mucoasei. Însoțind acest proces este hemoconcentrarea intravasculară, înfundarea leucocitelor, disfuncția vasomotorie și îngustarea capilară, toate acestea ducând la umflarea endotelială și tromboză microvasculară, urmată apoi de permeabilitate intestinală crescută, translocație bacteriană, supraaglomerare bacteriană datorată infecției, infarct mezenteric.

Datorită acestor procese patologice ale stratului mucoasei, este evident că vilozitatea, straturile exterioare sunt sensibile în mod deosebit la leziunile ischemice. În consecință, deteriorarea ischemiei începe de la mucoasă și se extinde spre seroasă. În schimb, afectarea ischemică a straturilor musculare și seroase este un eveniment tardiv în ischemia severă. Cu toate acestea, leziunile ischemice ale mucoasei intestinale nu sunt adesea grave și reversibile, dar leziunile transmurale duc adesea la inflamație, necroză, sepsis și insuficiență multiplă a organelor (5,14). Și durează aproximativ 4 ore până când leziunile ischemice ale mucoasei devin critice și provoacă leziuni transmurale și necroză (15,16). Deci, stratul de mucoasă ar trebui să fie punctul central al testului de diagnostic precoce pentru terapia imediată pentru ischemie timpurie pentru a ajunge la un rezultat de succes (1,17,18).

Caracteristici clinice și diagnostic de IMA

Importanța diagnosticului precoce al IMA

Diagnosticul de IMA este adesea provocator la pacienții cu durere abdominală acută, iar incertitudinea diagnosticului poate necesita în cele din urmă explorări chirurgicale pentru o evaluare exactă a intestinului. Gravitatea ischemiei depinde de vasul afectat, de amploarea fluxului sanguin colateral-vas și de durata. Când se observă semne clinice ale IMA, cum ar fi peritonita, la examenul fizic indică o probabilitate puternică de ischemie intestinală ireversibilă cu necroză intestinală (24). Cu alte cuvinte, diagnosticul întârziat duce la necroză intestinală și chiar la insuficiență multiplă a organelor. Într-un amplu studiu multicentric efectuat pe 780 de pacienți cu terapie intensivă cu IAM, rata generală a mortalității a fost de 58% (25). Aceleași date au fost observate și de alții că mortalitatea IMA a variat de la 60% la 80% (23,26-28). Creșterea mortalității se datorează în principal întârzierii diagnosticului și tratamentului (5).

Principalul risc provocator al ischemiei mezenterice este infarctul transmural, care este în mare parte ireversibil, ducând la perforarea peretelui intestinal, sepsis și moarte (29,30). Diagnosticul precoce și intervenția în timp util sunt, prin urmare, factori cheie pentru îmbunătățirea rezultatelor clinice ale pacienților cu IMA. Acum, managementul chirurgical este cel mai frecvent tratament pentru cea mai mare parte a IMA diagnosticată în stadiul târziu (22), care necesită o intervenție chirurgicală promptă pentru a rezeca intestinul neviabil (31). Cu toate acestea, ischemia este potențial complet reversibilă dacă revascularizarea arterială mezenterică, un tratament specific al IMA, se face în perioada timpurie a IMA, când nu există semne de infarct transmural (5,6,32,33). De asemenea, în etapele inițiale ale NOMI când ischemia peretelui intestinal este parțială, tratamentul chirurgical nu este indicat (34). Cu toate acestea, mulți indici de laborator au fost testați pentru valorile lor la diagnosticul precoce al ischemiei mezenterice, din păcate, majoritatea biomarkerilor studiați au apărut atunci când IMA s-a dezvoltat până la stadiul târziu, cum ar fi acidoză lactică (10,35).

În plus, chiar și echipamentele de diagnostic de înaltă tehnologie, cum ar fi angiografia tomografică computerizată (CTA), uneori pot lipsi de ischemie intestinală ocluzivă acută, descoperirile radiologice sunt adesea mai puțin specifice (2,36-38). Din cauza lipsei unui semn de diagnostic specific, a unui test de scanare sau a unui biomarker, rămâne în continuare o provocare pentru selecția pacienților care necesită evaluare CTA în stadiul incipient al IMA. De asemenea, pot apărea cazuri diagnosticate greșit în examinarea CTA (30,38). În unitatea de terapie intensivă, majoritatea pacienților cu afecțiuni critice au suferit de sepsis, șoc sau utilizarea medicamentelor vasoconstrictoare induc în cele din urmă NOMI și duo pacienților sub ventilație mecanică sau care nu sunt ușor de mișcat din cauza stării severe, este posibil să nu poată Examinarea CTA.

În ansamblu, subliniază importanța diagnosticului precoce și fiabil. Deci, există o mare nevoie de un biomarker plasmatic, care ar fi cel mai bun dacă țesutul său specific, stabil metabolic de la intestin la sângele periferic cu specificitate ridicată și sensibilitate la IAM.

Cei mai promițători biomarkeri

În ultimele decenii, există câțiva biomarkeri cei mai promițători, inclusiv proteina de legare a acidului gras intestinal (I-FABP), α-glutation S-transferaza (α-GST), D-dimer, L și D-lactat, citrulină, ischemie albumină modificată (10), procalcitonină (PCT), fiind studiată pentru diagnosticarea ischemiei intestinale (Tabelul 2). Acești factori sunt în raport cu stratul mucoasei intestinale, inclusiv disfuncția barierei intestinale, leziunea vilozității și masa enterocitelor, deci pot fi cei mai buni markeri candidați pentru diagnosticarea precoce a IMA.

FABP

I-FABP este un marker plasmatic cel mai studiat, eliberat de enterocitele mature - situat la vârfurile vilozităților mucoasei intestinale - la ischemia intestinală, are o valoare ridicată pentru a diagnostica leziunile mucoasei cu specificitate tisulară ridicată (7,45,46). I-FABP este o proteină solubilă de 15 kDa, eliberată rapid în circulația sângelui la deteriorarea mucoasei și este eliminată prin urină, permițând atât serului, cât și urinei disponibile să o testeze (47). În condiții fiziologice, I-FABP este prezent în cantități foarte mici în circulația periferică, dar nivelurile cresc rapid după necroză enterocitară și inflamație (48). O meta-analiză recentă cu privire la acuratețea circulației I-FABP pentru diagnosticul de IAM, arătând că o sensibilitate cumulată de 80% (IÎ 95%: 72-86%) pentru I-FABP seric, o specificitate cumulată de 85% (95 % CI: 73-93%) și o zonă sub curba ROC de 86% (95% CI: 83-89%) în diagnosticul de IMA (39). Un alt studiu din Olanda a arătat sensibilitate și specificitate destul de ridicate de 90%, respectiv 89%, pentru I-FABP urinar în detectarea ischemiei mezenterice timpurii (40,43). Cu toate acestea, un studiu recent a raportat că nu există nicio diferență semnificativă în concentrațiile I-FABP pentru ischemia mucoasă și transmurală (15).

a-GST este o enzimă detoxifiantă, implicată în detoxifierea și conjugarea endo și xenobiotice în glutation, care este, de asemenea, eliberată de enterocitele mature pe mucoasa intestinală și ficat și are o valoare potențială pentru diagnosticarea IMA timpurie (41,45,46,49 ). În aceste două analize raportate de Cudnik și colab. (22) și Evennett și colab. (41) au arătat că a-GST are o sensibilitate și specificitate cumulate de 68% (95% CI: 55-80%) și de 85% (95% CI: 76-92%), respectiv. Cu toate acestea, la pacienții hipotensivi nespecifici cu insuficiențe multiple ale organelor, crește și GST (43).

D-dimer

D-dimerul este un produs de degradare a fibrinei (sau FDP), un mic fragment proteic prezent în sânge după ce un cheag de sânge este degradat prin fibrinoliză. D-dimerii sunt de obicei crescuți în forme ocluzive arteriale sau venoase, precum și în alte boli inflamatorii și infecțioase confundante, inclusiv alte cauze de afecțiuni abdominale acute (22,50,51), deci are o sensibilitate ridicată pentru a fi marker precoce, dar are specificitate redusă. Cudnik și colab. (22) au analizat datele grupate din cinci studii care estimează valoarea de diagnostic a dimerului D ca biomarker pentru IMA. A arătat o sensibilitate ridicată de 96% și o specificitate mult mai mică de 40%. Deci, precizia a ridicat îndoieli pentru a prezice IAM timpurie (52).

L- și D-lactat

L-lactatul este un produs omniprezent al glicolizei în contextul anaerobiei. Atât de mulți factori pot duce la creșterea nivelului de lactat seric, astfel incapabil să diferențieze eficient ischemia intestinală de alte etiologii ale urgențelor abdominale sau ale bolilor de terapie intensivă (40,53,54). Într-o meta-analiză din 2013 pe un total de 1.970 de pacienți, Cudnik și colab. (22) au arătat că L-lactatul are o bună sensibilitate cumulată de 0,96, dar specificitate scăzută de 0,40 pentru a fi utilizat ca markeri diagnostici.

D-lactatul, stereoizomerul L-lactatului, este produsul fermentării bacteriene în tractul gastro-intestinal. Creșterea nivelului de D-lactat în circulația asociată cu ischemie intestinală, permeabilitate intestinală crescută, translocație bacteriană sau supra-creștere bacteriană datorată infecției (9) și infarctului mezenteric (55). În metaanaliza recentă a arătat că sensibilitatea și specificitatea combinate pentru D-lactat este de 71,7% (IC 95%: 58,6-82,5%) și 74,2% (IC 95%: 69,0-79,0%), respectiv (42), poate reflecta valoare ridicată pentru a deveni un instrument de diagnostic potențial pentru IMA. Cu toate acestea, cele mai multe cercetări grupate raportează sensibilități bune de 82%, dar specificități mai mici de 36% (43). Mai mult, majoritatea descoperirilor au relevat că creșterea nivelului de L-lactat și D-lactat apare în cea mai mare parte în stadiul târziu al IMA, mai ales atunci când este inițiată necroza transmurală extinsă, metabolismul anaerob (56-60). Cu o specificitate mai scăzută, L-lactatul și D-lactatul nu sunt potențialii biomarkeri candidați de utilizat pentru markerul diagnostic precoce al IMA (52).

Citrulina

Citrulina este un aminoacid neproteogenogen sintetizat din glutamină în mitocondriile enterocitelor mature ale intestinului subțire. Citrulina este, de asemenea, un intermediar cheie în ciclul ureei, astfel încât sinteza intestinală și eliminarea renală sunt cei doi factori principali care influențează nivelul plasmatic. Concentrațiile plasmatice ridicate de citrulină pot provoca insuficiență renală acută prin scăderea clearance-ului renal și transformarea citrullinei în arginină (61), în timp ce concentrațiile plasmatice mici de citrulină pot fi observate în condiții intestinale scurte. Cu toate acestea, citrulina poate fi un marker promițător cu specificitate ridicată raportată (100%), într-o meta-analiză care a realizat un singur studiu, deși sensibilitate mai mică (39%), și s-a dovedit a fi un marker funcțional fiabil al masei enterocitelor cu circulație scurtă timp de înjumătățire de 3-4 ore (62-64).

Albumină modificată de ischemie

Albumina modificată cu ischemie (10) este o albumină serică umană, care are un situs de legare la capătul N-terminal pentru ioni metalici, cum ar fi cobalt, și incapabil de legare a cobaltului datorită ischemiei prin modificări ale acestui situs de legare (65). În recenta meta-analiză, a arătat că sensibilitatea și specificitatea combinate pentru IMA au fost de 94,7%, respectiv 86,4% (42). Alte două studii au arătat, de asemenea, niveluri semnificativ mai mari ale IMA serice în IMA (66,67). De remarcat faptul că ischemia miocardică poate induce creșterea nivelurilor plasmatice ale IMA (68).

PCT este un precursor al calcitoninei și eliberat de celulele C ale tiroidei la subiecții sănătoși, în timp ce în condiții patologice este cunoscut ca produsul parenchimului hepatic, fiind stimulat de traume, endotoxine bacteriene, TNF-α și IL-6 sau cardiogen șoc (69-71). O revizuire sistematică recentă de Cosse și colab. (44) pe cinci studii clinice cu un total de 659 de pacienți prezintă o sensibilitate ridicată de 0,72-1,00 și specificitate de 0,68-0,91 pentru a diagnostica IMA, cu toate acestea, a menționat, de asemenea, de către autor că valoarea sa de diagnostic în IMA poate fi afectată de prezența unei infecții bacteriene, sepsis și diferite tipuri de ischemie. Deci, este utilizat pentru diagnosticarea IMA ar putea fi limitată de specificitatea sa scăzută.

Situația actuală de cercetare și viitorul cercetării biomarkerilor

IMA este o afecțiune care pune viața în pericol și necesită tratament de urgență și, prin urmare, trebuie diagnosticată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, este încă dificil să se obțină un diagnostic precoce definitiv, deoarece testele clinice, radiologice și de laborator disponibile în prezent nu sunt suficient de bune pentru a diagnostica ischemia mezenterică precoce, reversibilă. Deasupra acestor biomarkeri promițători au arătat o specificitate și o sensibilitate ridicate, cu un țesut bun specific, stabil metabolic de la intestin la caracteristicile sângelui periferic. Cu toate acestea, o mare parte a studiilor despre acești producători s-au încheiat cu populații mici de pacienți și există, de asemenea, eterogenă între aceste populații. În plus, este nevoie de cercetări suplimentare cu populație mare de pacienți pentru a specifica valori prag și standarde de precizie pentru diferite forme etiologice. Deci, în prezent, niciunul dintre acești markeri nu este suficient de perfect pentru a fi folosit exclusiv. În plus, nu există încă niciun test sau instrument disponibil care să diferențieze un infarct focal transmural de o ischemie extinsă netransmurală. Deși Schellekens și colab. (15), a raportat SM22, un biomarker al mușchilor netezi, a cărui concentrație a fost semnificativ crescută în ischemia intestinală transmurală, de asemenea, nu o poate diferenția (72).

Pe măsură ce ischemia începe de la mucoasă și progresează spre seroasă, un marker derivat din mucoasă ar fi cel mai util pentru diagnosticul precoce (52). Cu toate acestea, duo-ului către camionul intestinal nu are țesut specific diferit de celelalte țesuturi și organe, așa că rămâne încă o provocare pentru a găsi biomarkerul ideal. Deci, poate fi o modalitate bună de a studia mecanismul IAM la nivelurile moleculelor. În studiul nostru recent, găsim că miR-21 poate regla permeabilitatea joncțiunii strânse epiteliale intestinale și expresia este nereglementată în timpul disfuncției barierei intestinale indusă de leziunea ischemiei intestinale-reperfuzie (73,74).

Și studierea rezultatului combinat al mai multor biomarkeri, mai degrabă decât utilizarea unui singur marker cu analiză alimentată corespunzător, care poate reflecta diferite tipuri și etape ale ischemiei mezenterice, este probabil o modalitate mai bună de urmat.

Mulțumiri

Finanțare: Acest proiect a fost sprijinit de o subvenție de la Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (nr. 81801943) și Comisia pentru știință și tehnologie a municipalității Shanghai (nr. 18411970200).

Notă de subsol

Conflictele de interese: Autorii nu au conflicte de interese de declarat.

Declarație etică: Autorii sunt responsabili pentru toate aspectele lucrării, asigurându-se că întrebările legate de acuratețea sau integritatea oricărei părți a lucrării sunt investigate și rezolvate în mod corespunzător.