Original

  • Articol complet
  • Cifre și date
  • Referințe
  • Citații
  • Valori
  • Reimprimări și permisiuni
  • PDF

Abstract

Articolul este dedicat aspectelor teoretice ale dezvoltării metodei eficiente pentru îndepărtarea toxinelor uremice legate de proteine. Se arată că metodele de flux și microcalorimetrie de scanare diferențială sunt suficiente pentru evaluarea gradului de încărcare a ligandului de albumina serică umană cu toxine uremice legate de proteine.

articolul

Moleculele de albumină izolate din plasma sanguină a pacienților aflați în dializă cronică demonstrează modificări semnificative ale conformației și ale proprietăților de formare a complexelor, a căror corecție prin metode convenționale de detoxifiere extracorporală (dializă exhaustivă, tratament pe carboni SCN sintetici) sunt practic ineficiente . Deligandarea albuminei uremice poate fi efectuată cu succes pe haemosorbenții de carbon convenționali după separarea preliminară a plasmei sanguine și diluarea acesteia cu tampon acetat 1: 1 la pH = 5,08. Tratamentul sângelui integral al pacienților pe un nou carbon de deligandare masfractal, adică hemosorbenți ai mărcii comerciale HSGD. Acești haemosorbenți HSGD ar putea fi utilizați destul de eficient pentru refacerea parametrilor principali ai conformării moleculelor uremice HAS și activității de legare a ligandului simultan cu hemodializa la protecția prin anticoagulare citrată efectuată local ca metodă mai ușoară și mai ieftină pentru îndepărtarea toxinelor uremice legate de proteine.

Nu există nicio îndoială că problema eliminării extracorporale a toxinelor uremice legate de proteine ​​este una dintre cele mai importante sarcini ale terapiei stadiului terminal al insuficienței renale cronice [[1]]. Cu ceva timp în urmă, s-a afirmat că proteinele de transport ale plasmei sanguine ale pacienților uremici și, în primul rând, albumina serică posedă o afinitate scăzută față de preparatele medicinale datorită supraîncărcării lor cu metaboliți endogeni legați de proteine. Să observăm că, conform clasificării [[2]], albumina posedă 3 centri principali pentru legarea produselor farmaceutice. După cum sa menționat în Tabelul 1, proprietățile de formare a complexului tuturor acestor centre în albumina izolată din plasma uremică sunt suprimate, în timp ce capacitatea de legare a unei astfel de plasme este scăzută, respectiv (Tabelul 1).

Publicat online:

Tabelul 1. Capacitatea de legare a albuminei izolată din plasma sanguină a pacienților uremici

Conform punctelor de vedere moderne [[9]], numărul semnificativ de compuși care sunt la un anumit nivel legați de proteine ​​(Tabelul 2) participă la realizarea toxicozei uremice.

Publicat online:

Tabelul 2. Toxine uremice legate de proteine

Să selectăm din acea listă 3 toxine uremice legate de proteine ​​(Tabelul 2) care se caracterizează printr-o afinitate puternică, medie și scăzută față de albumina serică umană, adică CMPF, indoxil sulfat și respectiv acid hipuric [[10]].

În opinia lui Tsutsumi și colab. [[11]], acești 3 metaboliți, adică CMPF (acid 3-carboxi-4-metil-5-propil-2-furanpropionoc), sulfat de indoxil (IS) și acid hipuric (HA), sunt cei mai importanți inhibitori de legare a produselor farmaceutice cu HSA uremic. CMPF este un reprezentant tipic al acizilor urofuranoizi care posedă proprietăți lipofilice puternic pronunțate și o constantă de asociere mare (aproape de 10 8 M -1) cu molecula HSA. În stare normală, metabolitul este excretat sub formă nealterată în urină, fiind implicat, din cauza afinității sale ridicate față de albumină, în secreția tubulară activă [12]. CMPF suprimă activitatea glutationului - S-transferază și producția de iod în hepatocitele de șobolan [13], posedă o anumită nefrotoxicitate și inhibă eritropoieza [[14]]. Această toxină uremică suprimă legarea bilirubinei neconjugate și a unui număr de preparate medicinale, inclusiv furosemid, cu HSA [15].

La donatorii sănătoși, sulfatul de indoxil (IS) este excretat în urină prin secreție tubulară. Acumularea acelui metabolit care posedă o afinitate medie la HSA, în fluidele din corpul pacienților uremici, se crede că este legată de disfuncții cerebrale, tulburări ale metabolismului iodului și accelerarea progresiei insuficienței renale asociate, de exemplu, cu un indice crescut de scleroză glomerulară [[16]]. Sulfatul de indoxil suprimă, de asemenea, transportul tiroxinei de către hepatocite și formarea coloniilor de eritroblaste și limfoblaste în culturile celulare de măduvă osoasă [17], [18]]. Dintre preparate și metaboliți a căror legare cu HSA a devenit afectată negativ în prezența concentrației crescute de sulfat de indoxil, se pot numi diazepam, warfarină, L-triptofan, furosemid, salicilați [[19-22]].

Acidul hipuric (HA) este cel mai puțin strâns legat de HSA. La fel ca CMPF și IS, suprimă producția de iod de către hepatocite, dar pentru manifestarea unui astfel de efect, concentrația acelui metabolit ar trebui să fie de 10 ori mai mare decât concentrația de CMPF. Printre produsele farmaceutice cu care acidul hipuric concurează pentru siturile de transport ale HSA, fără îndoială ar trebui menționate salicilații [20].

Figura 1a prezintă curba de topire a HSA purificat (degresat) primit prin metoda microcalorimetriei cu scanare diferențială (DSMC). Această metodă este foarte sensibilă la gradul de ligandare HSA și, prin urmare, este foarte potrivită pentru evaluarea încărcării proteinei de transport menționate cu toxine și metaboliți hidrofobi diferiți [23]. După cum rezultă din fig. 1b, CMPF dă cea mai puternică influență asupra rezultatelor DSMC, crescând temperatura de denaturare a albuminei și transformând curba unimodală a topirii sale într-una bimodală. O putem vedea în mod clar în Figura 2, unde la creșterea raportului CMPF/albumină la 2: 1 curba de topire este practic identică cu cea pentru complexul „albumină - bilirubină neconjugată” [24]].