Abstract

descărcarea, prin care tot corpul sau o parte a acestuia se abține de la activitatea normală de purtare a greutății sau ambulatorii, determină pierderea masei musculare și a forței de a nu mai fi folosite (zboruri spațiale, repaus la pat etc.). Printre mușchii afectați cel mai negativ de descărcare se numără extensorii gleznei (AE), care exercită de obicei forță în timpul activităților portante și ambulatorii (23). Ilustrând efectele dăunătoare ale descărcării, pierderile de rezistență după deplasarea spațială care depășesc 10% din valorile de zbor preliminar au fost considerate semnificative din punct de vedere operațional și pot compromite capacitatea unui membru al echipajului de a efectua ieșirea de urgență (1). Pierderile de masă și rezistență la om ale omului (Fig. 1) variază în funcție de durata descărcării, perioadele mai lungi evocând deficite cu mult peste 10% din valorile de prevenire. Astfel, este necesară reducerea deficitelor de AE ​​pentru a păstra masa și rezistența în zbor și pentru a se pregăti pentru reluarea post-zbor a activității portante și ambulatorii.

albuterolul

FIG. 1.Pierderile de masă și rezistență ale extensorului gleznei la descărcare. Numerele dintre paranteze sunt numere de referință.

Pierderile provocate de descărcare rezultă din lipsa încărcării mecanice. Astfel, activitățile care încarcă mecanic AE în timpul descărcării pot păstra cel mai bine masa și rezistența (23). Exercițiul aerob administrat în timpul călătoriilor spațiale a redus minim pierderile de masă musculară și de forță (51). Cu toate acestea, exercițiul de rezistență (REX), o formă de activitate fizică care oferă un stimul de încărcare mecanică mai intens și specific, masă și rezistență AE păstrate la om în timpul descărcării pe termen scurt (14-21 zile) comparativ cu controalele descărcate (CTRL), 46). Cu toate acestea, REX ca singură contramăsură în perioadele mai lungi de descărcare (32, 33, 51), care observă pierderi mult mai mari, s-ar putea să nu se dovedească la fel de eficiente (23, 44). Astfel, o abordare mai largă dincolo de încărcarea mecanică pentru a include și agenți farmacologici poate reduce cel mai bine pierderile de masă și rezistență induse de descărcare (23, 44). Un astfel de candidat este albuterolul β2-agonist.

β2-Agoniștii cresc masa musculară și rezistența la modelele animale purtătoare de greutate și descărcate (28). Cu toate acestea, clenbuterolul β2-agonist a provocat, de asemenea, efecte secundare dăunătoare la animale atunci când este administrat în cantități mult mai mari decât dozele comparabile la om, cu astfel de modificări precedate de tensiuni adverse și perturbări ale ritmului cardiac (17, 28, 47). Cu toate acestea, dozarea clenbuterolului fiziologic (10 μg · kg −1 · zi -1) la șobolanii îmbătrâniți nu a îmbunătățit masa și forța musculară (15). O repartizare orală de 3 săptămâni de albuterol (salbutamol) (16 mg/zi), doza terapeutică maximă aprobată de Administrația Alimentară și de Medicamente, a cauzat creșteri modeste ale forței la oamenii sedentari (39). Cu toate acestea, aceeași doză la omul ambulator a evocat creșteri mai mari de forță cu un program concomitent REX fără efecte secundare adverse față de subiecții cărora li s-a administrat un tratament cu placebo REX (13, 14). Deși promițătoare, probabil câștiguri relative mai mari ar avea loc la modelele descărcate, care notează densitatea crescută a receptorilor β și capacitatea de reacție (19). Cu toate acestea, magnitudinea pierderilor de masă și rezistență la inducerea descărcării pe termen lung (32, 33, 51) depășesc câștigurile oferite doar de β2-agoniști (38, 39). De asemenea, deoarece nu oferă un stimul mecanic de încărcare, albuterolul ca singură contramăsură oferă puține speranțe în reducerea pierderilor de masă și rezistență AE.

Studiile anterioare au cuantificat pierderile de masă și rezistență AE induse de descărcare și meritele REX concurente pentru a reduce astfel de modificări în timpul descărcării pe termen scurt. Prezentul studiu examinează dacă albuterolul oferă un efect aditiv, dincolo de cel observat doar cu REX, asupra atenuării pierderii de masă și rezistență AE în timpul a 40 de zile de descărcare la oameni sănătoși. Prezentul studiu examinează, de asemenea, dacă albuterolul provoacă modificări nocive ale ritmului cardiac și ale tensiunii arteriale. Ipotezăm că, pe parcursul a 40 de zile de descărcare, un tratament REX-albuterol va reduce pierderile de masă și rezistență la nivelul piciorului descărcate într-o măsură mai mare decât atribuțiile REX-placebo sau CTRL, fără a provoca modificări adverse ale tensiunii arteriale sau ale ritmului cardiac.

Subiecți sănătoși neinstruiți (n = 48; 26 de bărbați, 22 de femei) au furnizat dosare medicale și au dat consimțământul scris și informat. Comitetele locale pentru subiecte umane au aprobat toate procedurile. Subiecții au fost asimptomatici pentru astm, boli cardiovasculare, hipertensiune, hipertiroidie, deficiențe enzimatice de glucoză-3-fosfat, hipersensibilitate la amine simpatomimetice, tahicardie, diabet zaharat și tulburări convulsive. În plus, subiecții nu au luat inhibitori de monoaminooxidază sau compuși pe bază de efedrină și nu au avut leziuni musculo-scheletice. Cu un protocol dublu-orb, subiecții au fost randomizați la un tratament cu albuterol sau capsulă placebo fără crossover. Un al treilea grup a servit ca subiecți CTRL descărcați. În timpul participării lor, subiecții de sex feminin au luat contraceptive orale pentru a reduce fluctuațiile naturale ale forței pentru a minimiza impactul lor asupra rezultatelor studiului (45).

Suspendarea unilaterală a membrelor.

Pentru a stimula pierderile de masă și rezistență induse de descărcare, toți subiecții au efectuat 40 de zile continue de suspensie unilaterală a membrelor (ULLS), prin care piciorul stâng s-a abținut de la sarcina normală și de activitatea ambulatorie. ULLS a fost efectuat cu o talpă de cauciuc de 5 cm atașată la partea inferioară a pantofului drept al fiecărui subiect și o pereche de cârje pentru a asigura piciorul inferior stâng să se abțină de la exercitarea sau antrenarea forțelor de suportare a greutății (1, 46). Conformitatea cu ULLS a fost examinată zilnic și sa considerat a fi menținută dacă vițelul descărcat a fost mai rece cu 1-2 ° C și cu o circumferință de 1-2 cm mai mare față de vițelul purtător de greutate (1, 46).

Antrenament REX.

Înainte de antrenamente, subiecții REX-albuterol și REX-placebo au fost verificați pentru conformitatea ULLS și apoi li s-au măsurat ritmul cardiac de repaus și presiunea sanguină la nivelul arterelor radiale și brahiale drepte, respectiv. Subiecții au fost apoi cântăriți și au efectuat o încălzire bilaterală de 5 minute a bicicletei staționare la 70 rpm, împotriva 9,81 N rezistență. Repetițiile s-au făcut pe dispozitivul bazat pe inerție, cu genunchiul stâng complet extins pentru a angaja AE pe întreaga gamă de mișcare a subiectului. Două volante, unite de o axă, atașate la o placă de picior printr-un cablu pentru a oferi rezistență inerțială. Aplicând forțe de scurtare AE, subiecții au început repetări de presă a vițelului așezat. Energia cinetică, transferată la volant în timpul scurtării musculare, a inversat mișcarea plăcilor. AE a exercitat apoi forțe de alungire a mușchilor pentru a încetini mișcarea de întoarcere a plăcilor. Astfel AE a furnizat atât forțe de scurtare, cât și de alungire pe repetare. Toți subiecții REX-albuterol și REX-placebo care au finalizat proiectul au fost 100% conforme cu instruirea.

Dozarea capsulei.

O atribuire randomizată dublu-orb fără crossover a fost utilizată pentru a evalua dacă albuterolul a avut un efect aditiv, dincolo de cel arătat doar cu REX, asupra masei AE și a atenuării pierderii de forță. Subiecții din două din cele trei grupuri au primit fie un tratament de dozare cu albuterol, fie placebo (lactoză) și au luat până la patru capsule pe zi, câte una cu o masă sau o gustare în timpul zilei. Datorită atribuirii dublu-orb, subiecții REX-albuterol și REX-placebo au primit ambii următorul protocol de spargere pentru a reduce posibilele efecte secundare: 1) zile de descărcare 1 și 2: 1 capsulă/zi; 2) zile de descărcare 3 și 4Stk #: 2 capsule/zi; 3) zile de descărcare 5 și 6: 3 capsule/zi.

Din zilele 7 la 40, Subiecții cu REX-albuterol și cu placebo cu REX au luat zilnic patru capsule. Pentru subiecții cu REX-albuterol, aceasta a fost egală cu 16 mg/zi, doza maximă terapeutică orală aprobată de Administrarea Alimentelor și Medicamentelor. Subiecților REX-albuterol și REX-placebo li s-a reamintit la fiecare antrenament să consume patru capsule zilnic, cei care au finalizat proiectul raportând 100% conformitate.

Subiecți CTRL.

Subiecții CTRL au efectuat protocolul ULLS de 40 de zile, dar nu au participat la tratamente (REX, dozare capsulă) asociate cu celelalte sarcini de grup. Subiecții CTRL au fost tratați ca cei care utilizează același model în studiile anterioare (1, 46). Subiecții CTRL au efectuat toate procedurile de sesiune de testare, la fel ca voluntarii din celelalte grupuri.

Sesiuni de testare.

Testarea piciorului inferior descărcat a avut loc pe zile 0, 20, și 40, care a început prin verificarea subiectelor pentru conformitatea ULLS (1, 46). La fel ca antrenamentul REX, ședințele de testare au măsurat apoi greutatea corporală, ritmul cardiac în repaus și tensiunea arterială. Zona de secțiune transversală a vițelului descărcat (CSA) a fost apoi examinată cu metode antropometrice stabilite care oferă o evaluare validă a modificărilor masei musculare în timp (41). Pe ședință de testare și subiect, circumferința vițelului descărcat a fost măsurată la jumătatea distanței dintre capul fibular și maleola laterală cu o bandă de măsurare. Patru măsurători ale pielii vițelului au fost apoi luate la o distanță de 90 ° la locul circumferinței. Cele patru măsurători au fost apoi mediate și apoi scăzute din raza locului circumferinței pentru a corecta grăsimea subcutanată. Valoarea razei corectate a fost apoi utilizată pentru a estima CSA. Investigatorul principal, folosind același echipament pentru fiecare sesiune de testare, a efectuat toate măsurătorile și calculele CSA. Per sesiune de testare și subiect, testarea-retestarea vitezei descărcate estimări CSA deviate

unde J este inerția de rotație și ω este viteza unghiulară.

FIG. 2.Forma de undă dintr-o repetare a presei de vițel așezată efectuată pe dispozitivul pe bază de inerție.

Statistici.

Diferențele medii pentru greutatea corporală, cardiovasculare, CSA estimată a vițelului și variabilele dependente de forța AE au fost comparate cu analize factoriale mixte de 3 × 3 cu covarianță mixtă ziua 0 valorile ca contraste ortogonale covariate și planificate cu un 0,05 alfa. Contrastele ortogonale planificate au fost folosite pe baza lucrărilor anterioare care au arătat β2-agoniștii au dus în mod constant la creșterea masei musculare și a forței mai mari decât dozarea placebo (2, 13, 14, 28, 29). Variabile dependente semnificative au fost examinate cu testul diferenței semnificative sincer al lui Tukey pentru a determina sursa interacțiunii.

Uzura a rezultat din ULLS, prin care subiecții desfășurau activități zilnice cu cârje. Judecând greșit cerințele ULLS, subiecții care au renunțat au făcut acest lucru în termen de 48 de ore de la începerea proiectului. Dovezile anecdotice furnizate de subiecții care finalizează proiectul susțin că durează aproximativ 5 zile pentru a vă obișnui cu ULLS. Tremurături minore tranzitorii de mână au apărut la unii subiecți din fiecare grup, sugerând că ambularea pe cârje a pus cerințe excesive pe mâinile participanților, totuși tremurăturile nu au fost problematice pentru performanța ULLS. Uzura a determinat doar 15 albuterol (8 bărbați, 7 femei), 10 placebo (6 bărbați, 4 femei) și 10 CTRL (6 bărbați, 3 femei) pentru a finaliza studiul. Analiza puterii arată că, datorită dimensiunilor mari ale efectului cu descărcare (1, 32, 33), REX (6, 46) și β2-agoniști (17, 28, 29), eșantionul actual depășește numărul minim necesar pentru calculul statistic (27). Datele s-au conformat analizei ipotezelor de covarianță (normalitate, omogenitate a varianței, independența eșantionului). Numai subiecții care au finalizat studiul au avut datele analizate. Vârsta subiecților (medie ± SE, REX-albuterol: 22,5 ± 3,1; REX-placebo: 22,6 ± 2,0; CTRL: 25,9 ± 6,4 ani), greutatea corporală și datele cardiovasculare (Tabelul 1) prezintă diferențe nesemnificative.

tabelul 1. Date CSA privind masa corporală, cardiovasculară și vițelul descărcat

Valorile sunt medii ± SE. REX, exercițiu de rezistență; CTRL, control; CSA, secțiune transversală.

* În mod semnificativ (P

masa 2. Date despre forța extensorului gleznei descărcate

Valorile sunt medii ± SE. PAV, viteza unghiulară de vârf; CTW, muncă totală concentrică; CAP, putere medie concentrică; ETW, muncă totală excentrică; EAP, putere medie excentrică.

* În mod semnificativ (P † În mod semnificativ (P ‡ În mod semnificativ (P § semnificativ (P Eliberare 2+ pentru o formare mai mare a punților transversale (11, 12). Cu toate acestea, este posibil să se fi adăugat puțin la rezultatele actuale, deoarece transportul intramuscular Ca 2+ este împiedicat de descărcare (18). Un mecanism potențial, prin care REX-albuterolul a evocat câștiguri ETW și EAP în timpul descărcării, este prin sensibilitatea îmbunătățită a proteinelor contractile pentru Ca 2+ .

Mușchii prezintă o sensibilitate redusă pentru Ca 2+ la descărcare (7, 49). β2-Agoniștii produc efecte disparate asupra sensibilității la Ca 2+ care poate rezulta din durata tratamentului (36, 43). β2-Agoniștii administrați șoarecilor timp de 15 săptămâni au redus sensibilitatea la Ca 2+ în fibrele de solus și de extensor digitorum longus rapid (36). Cu toate acestea, șobolanii cărora li s-au administrat β2-agoniști în decurs de 15 zile au avut efectul opus asupra fibrelor soleusului cu mișcare rapidă și lentă, cu o forță mai mare observată la mușchii purtători și descărcați (43). β2-Agoniștii au îmbunătățit afinitatea fibrelor pentru Ca 2+, necesitând mai puțin Ca 2+ pentru a provoca o forță dată dată față de mușchiul netratat (43). Acest efect a fost mai mare la mușchiul descărcat și poate fi rezultatul fosforilării proteinelor contractile (43, 48). Afinitatea crescută a fibrelor musculare pentru Ca 2+ din administrarea de albuterol ar fi putut compensa transportul redus de Ca 2+ (18) și sensibilitatea (7, 49) pentru a avea un efect aditiv atunci când este combinat cu REX pe rezultatele ETW și EAP.

Oboseala musculară redusă este un alt mecanism care poate avea creșteri ale câștigurilor ETW și EAP. Nivelurile de clenbuterol fiziologic (10 μg · kg −1 · zi −1) la șobolani maturi în timpul a 21 de zile de suspensie a membrelor posterioare au redus oboseala fibrelor cu contracție lentă cu 30% și au scăzut timpii de vârf de contracție și jumătate de relaxare pentru a preveni schimbările mai rapide ale fibrelor musculare observate cu descărcare (16). Astfel, câștigurile excentrice actuale pot fi beneficiat de oboseala redusă oferită de albuterol. Oboseala a fost probabil un factor mai mare în rezultatele ETW și EAP decât pentru PAV, o măsură de rezistență mai instantanee, pentru a explica parțial de ce modificările la această din urmă variabilă au fost nesemnificative. Astfel, câștigurile excentrice din REX-albuterol se pot datora a două (afinitate proteică contractilă îmbunătățită pentru Ca 2+, reducerea oboselii fibrelor musculare) sau a mai multor mecanisme care nu pot fi confirmate din prezentul studiu.

Lipsa efectelor adverse cu albuterolul oral poate rezulta din sulfarea rapidă și disponibilitatea sistemică redusă, deoarece nivelurile plasmatice scăzute ale medicamentului apar în ciuda absorbției serice rapide (34). Un alt motiv posibil pentru lipsa efectelor adverse din studiul curent este albuterolul oral cu eliberare controlată cronică (4 mg, de 4 ori pe zi), nivelurile plasmatice la starea de echilibru apar prin ziua 3 de dozare (42). Tabelul 1 arată că tratamentul cu REX-albuterol nu a provocat modificări semnificative ale ritmului cardiac și ale tensiunii arteriale pentru a aborda o ipoteză de studiu curentă. Câștigurile ETW și EAP sugerează că puterea AE poate fi menținută pentru perioade de descărcare de peste 40 de zile din cauza atribuirii REX-albuterol. Cercetarea continuă de identificare a mecanismelor responsabile pentru creșterile de forță suportate în timpul descărcării, precum și a siguranței administrării REX-albuterol în alte modele, este justificată.

Finanțarea proiectului a fost acordată de la Nevada și Montana State Space Grant Consortia.