Cancerul pulmonar este al doilea cel mai frecvent cancer și principala cauză de decese cauzate de cancer atât la bărbați, cât și la femei (Siegel, Ma, Zou și Jemal, 2014). Cancerul pulmonar cu celule mici (NSCLC) este cea mai frecventă formă de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 85% din toate cazurile de cancer pulmonar (Molina, Yang, Cassivi, Schild și Adjei, 2008). Paradigma tratamentului pentru NSCLC evoluează rapid să încorporeze opțiuni de tratament specifice, având în vedere atât histologia, cât și biomarkerii moleculari pentru tumorile individuale (Ettinger și colab., 2014).

care primit

Apariția agenților vizați a fost deosebit de importantă în îmbunătățirea îngrijirii pacienților cu NSCLC, deoarece biomarkerii multipli moleculari s-au descoperit că sunt importanți pentru creșterea tumorii (Sequist și colab., 2011; (Domvri și colab., 2013).), În prezent, agenții aprobați în Statele Unite vizează tumorile cu rearanjări ale genei limfom kinazei anaplazice (ALK) (ceritinib [Zykadia] și crizotinib [Xalkori]), semnalizarea factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) (bevacizumab [Avastin] și ramucirumab [Cyramza]), semnalul receptorului programat pentru moartea celulară 1 (PD-1) (nivolumab [Opdivo]) și semnalizarea receptorului factorului de creștere epidermică (EGFR) (afatinib [Gilotrif], erlotinib [Tarceva] și gefitinib [Iressa]). interes deosebit în ultimul deceniu datorită capacității sale de a activa mai multe căi de creștere în aval în tumorile solide (Domvri și colab., 2013).

EGFR face parte dintr-un grup de receptori de tirozin kinază denumiți și familia HER sau ErbB (Modjtahedi, Cho, Michel și Solca, 2014). Familia include EGFR (HER1/ErbB1), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB3) ) și HER4 (ErbB4). Mutațiile EGFR și supraexprimarea HER2 s-au dovedit a fi prevalente în tumorile NSCLC, în special în adenocarcinoamele (Bonanno, Favaretto, Rugge, Taron și Rosell, 2011). Cele mai frecvente mutații în EGFR includ deleția exonului 19. mutații și mutații de substituție L858R (exonul 21) (Eberhard și colab., 2005).

Inhibitorii orali reversibili de tirozin kinază EGFR reversibili de primă generație erlotinib și gefitinib vizează în mod specific receptorul EGFR și au eficacitate la pacienții cu mutații EGFR (Fry, 2003). Erlotinib este ușor disponibil în Statele Unite, unde gefitinib este indicat doar prima linie în combinație cu un test aprobat de FDA (FDA) (Genentech, Inc., 2015; AstraZeneca, 2015). Deși agenții de primă generație au eficacitate în NSCLC mutat cu EGFR, rezistența la acești agenți poate apărea cel mai frecvent prin achiziționarea unei mutații secundare precum T790M, care se găsește la exonul 20 (Bonanno și colab., 2011).

Afatinib, un inhibitor ireversibil al familiei ErbB de a doua generație, a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu NSCLC mutant EGFR. Capacitatea lui Afatinib de a inhiba ireversibil EGFR, precum și alte ținte din familia ErbB se poate îmbunătăți la inhibitori EGFR de primă generație și, eventual, poate depăși rezistența la acești agenți.

Farmacologie și mecanism de acțiune

Afatinib este o anilinoquinazolină de a doua generație care se leagă ireversibil de un domeniu de tirozin kinază intracelulară, inhibând ulterior membrii familiei receptorilor ErbB (Li și colab., 2008). Mai precis, afatinib inhibă receptorii EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2) și HER4 (ErbB4). Capacitatea de a inhiba mai multe ținte poate fi un avantaj față de erlotinib și gefitinib, care inhibă reversibil doar EGFR (ErbB1; Fry, 2003). Proprietățile de legare ireversibile ale Afatinib pot fi, de asemenea, un avantaj în inhibarea liniilor celulare mutante, inclusiv mutațiile EGFR L858R/T790M, care sunt adesea rezistente la erlotinib și gefitinib (Li și colab., 2008; Kwak și colab., 2005).

Studii clinice

Au fost efectuate studii multiple de fază I la pacienți cu tumori solide, inclusiv unele cu NSCLC (Agus, Terlizzi, Stopfer, Amelsberg și Gordon, 2006; Yap și colab., 2010; Eskens și colab., 2008). În studiile de fază I cu dozare zilnică continuă (Agus și colab., 2006; Yap și colab., 2010), s-a stabilit că doza maximă tolerată (MTD) pentru afatinib este de 40 până la 50 mg pe cale orală o dată pe zi. Eficacitatea a fost sugerată într-unul dintre aceste studii, în care patru pacienți cu NSCLC au avut un PR, determinat de criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide (RECIST), dintre care două au avut deleții de exon 19 EGFR (Yap și colab., 2010).

Terapia de a doua linie

Un studiu ulterior de fază II, cu un singur braț, deschis (LUX-Lung 2), care a evaluat pacienții cu NSCLC care conțin mutații EGFR (exonii 18 la 21) a fost efectuat la 129 de pacienți, dintre care 68 au primit afatinib după chimioterapie de primă linie și colab. ., 2012). Pacienții au fost excluși dacă au primit anterior agenți care inhibau EGFR. Afatinib a fost administrat la o doză de 50 mg pe zi, care a fost ulterior redusă la 40 mg pe zi după o modificare a protocolului din cauza tolerabilității.

Un răspuns obiectiv a fost găsit la 57% dintre pacienții tratați în linia a doua, iar acest lucru nu a fost semnificativ diferit de cel la pacienții care nu au primit tratament (odds ratio [OR] = 0,71; 95% interval de încredere [IC], 0,35- 1.44). Supraviețuirea mediană fără progresie (SFP) la întreaga populație a fost de 10,1 luni (IC 95%, 8,12-13,80), dar s-a dovedit a fi mai lungă la cei cu mutații EGFR comune (exon 19 deleție, L858R) decât la cei cu alte mutații neobișnuite. Pacienții cu mutații comune au prezentat, de asemenea, o SFP mai scurtă în setarea de linia a doua vs. cele din setarea liniei întâi.

Afatinib a fost, de asemenea, evaluat la pacienții cu NSCLC avansat, cu expunere anterioară la inhibitori EGFR. Într-un studiu dublu-orb faza IIb/III controlat cu 585 de pacienți (LUX-Lung 1), pacienții au fost randomizați pentru a primi afatinib 50 mg zilnic cu cea mai bună îngrijire de susținere (BSC) vs. placebo cu BSC (Miller și colab., 2012). Toți pacienții primiseră chimioterapie anterioară și un inhibitor al tirozin kinazei EGFR (erlotinib și/sau gefitinib). Starea mutației EGFR nu a fost necesară pentru intrarea în studiu; cu toate acestea, acei pacienți cu starea de mutație EGFR cunoscută au fost incluși în analiza subgrupului. O analiză post-hoc a fost, de asemenea, efectuată pentru pacienții despre care s-a considerat că au dobândit rezistență la utilizarea anterioară a inhibitorilor EGFR de tirozin kinază. Obiectivul principal al studiului a fost supraviețuirea globală (OS), cu obiective secundare, inclusiv PFS și rata de răspuns obiectiv (ORR).

La finalizarea studiului, SO nu a fost semnificativ diferit între cei care au primit afatinib vs. cei care au primit placebo (10,8 vs. 12,0 luni; raportul de risc [HR] = 1,08; IC 95%. 0,86-1,35). Cu toate acestea, PFS a fost îmbunătățit la cei care au primit afatinib (3,3 față de 1,1 luni; HR = 0,38; IC 95%, 0,31-0,48) și s-a confirmat că ORR a fost îmbunătățit și la cei care au primit afatinib pe revizuire independentă (7% vs. Agus DB, Terlizzi E., Stopfer P., Amelsberg A., Gordon MS Un studiu de creștere a dozei de fază I a BIBW 2992, un inhibitor ireversibil dual EGFR/HER2 al receptorului tirozin kinazei receptor, într-un program continuu la pacienții cu tumori solide avansate. 2006; 24 ( suppl) [Articol gratuit PMC] [PubMed] [Google Scholar]