Acidul ursodeoxicolic poate preveni sau reduce leziunile hepatocitelor și colestazele cauzate de concentrații mari de acizi biliari hidrofobi prin creșterea concentrațiilor de acizi biliari hidrofili nehepatotoxici din bilă, prin reducerea antigenilor de histocompatibilitate afișați de hepatocite sau printr-un efect citoprotector direct [110]. ].

prezentare

Termeni asociați:

  • Ciroza biliară primară
  • Colangita sclerozantă primară
  • Colestaza
  • Acidul Chenodeoxicolic
  • Transplantul
  • Bilă
  • Prurit
  • Boală de ficat

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Farmacologia medicamentelor utilizate în transplantul de celule hematopoietice

Megan Bodge PharmD, BCOP, Aaron Cumpston PharmD, BCOP, în transplantul de celule hematopoietice pentru afecțiuni maligne, 2019

Ursodiol

Acidul ursodeoxicolic (ursodiol) este un acid biliar hidrofil natural care s-a demonstrat că reduce colestaza. Ursodiolul a fost postulat pentru a reduce acizii biliari hidrofobi din sistemul hepatobiliar pentru a reduce potențialul de hepatotoxicitate. A fost evaluat extensiv în profilaxia SOS, cu beneficii modeste. Ursodiolul a fost, de asemenea, postulat să prezinte proprietăți imunomodulatoare și antiapoptotice și poate fi utilizat ca terapie adjuvantă pentru pacienții cu GVHD acut sau cronic al ficatului. 40,41

Ursodiol este disponibil pentru administrare orală sub formă de tabletă, suspensie sau capsulă. Doza este de obicei de 600-900 mg/zi în doze divizate începute cu inițierea regimului de chimioterapie preparativă pentru allo-HCT. Ursodiolul este legat de proteine ​​de -70% și suferă o reciclare enterohepatică extinsă după conjugarea hepatică și secreția biliară. Excreția se face în principal prin fecale cu

Sindrom de obstrucție sinusoidală

BRENDAN M. WEISS, DEIRDRE SAWINSKI, în Onco-Nefrologie, 2020

Ursodiol

Ursodiolul este un acid biliar hidrofil care a fost utilizat pentru tratarea bolilor hepatice în alte situații clinice. Într-un studiu 58 din 67 de pacienți supuși HSCT alogen, pacienții au fost randomizați la profilaxia ursodiolului (300 mg de două ori pe zi) sau placebo; doar 15% dintre pacienții cu ursodiol au dezvoltat SOS, în timp ce 40% dintre pacienții tratați cu placebo au făcut-o (p = 0,03). O metaanaliză 59 din șase studii (patru studii randomizate de control [ECA] și două studii controlate istoric), folosind ursodiol ca profilaxie, a găsit un risc relativ 0,34 (interval de încredere 95% [IC], 0,17-0,66) pentru SOS la pacienții care au primit ursodiol . În concordanță cu reducerea SOS, mortalitatea legată de transplant a fost la fel de îmbunătățită odată cu utilizarea ursodiolului. Un studiu prospectiv, randomizat, multicentric pe 132 de pacienți care compară ursodiol cu ​​placebo a demonstrat o rată mai mică de SOS la pacienții tratați cu ursodiol (3%) comparativ cu 18,5% la pacienții tratați cu placebo (p = 0,004). Comitetul britanic pentru standarde în hematologie și ghidul Societății britanice pentru transplantul de sânge și măduvă 60 sugerează utilizarea ursodiolului pentru prevenirea SOS.

Transplant pentru ciroză biliară primară

Mohamad H. Imam, Jayant A. Talwalkar, în Transplant de ficat (ediția a treia), 2015

Tratamentul medical al cirozei biliare primare

UDCA este singura terapie medicamentoasă aprobată de S.U.A. Food and Drug Administration pentru tratamentul PBC. În plus față de îmbunătățirea profilurilor de biochimie hepatică, sa demonstrat că UDCA îmbunătățește supraviețuirea liberă a LT la pacienții cu PBC. 68-73 UDCA reduce și riscul apariției varicelor esofagiene și a cirozei. 74 Au fost asociate mai multe mecanisme de acțiune cu UDCA, inclusiv inhibarea apoptozei, îmbunătățirea disfuncției mitocondriale prin înlocuirea sărurilor biliare hidrofobe endogene, scăderea producției de citokine și stabilizarea membranei celulare. 75,76

Normalizarea rezultatelor testelor hepatice serice are loc la aproximativ 30% dintre pacienții cu PBC. Un supliment de 30% la 40% dintre subiecți au aproape normalizarea profilurilor biochimice hepatice serice. Astfel, aproximativ 30% dintre pacienți răspund incomplet la UDCA. Trebuie remarcat faptul că răspunsurile biochimice pot fi păstrate până la 15 ani la pacienții cu PBC biochimic non-avansat. 77

Mai multe studii de cohortă observaționale au stabilit că pacienții cu PBC în stadiu incipient care răspund complet la UDCA au un prognostic similar cu cel al populației generale. Prognosticul îmbunătățit poate apărea, de asemenea, la pacienții cu PBC în stadiu târziu care răspund la UDCA în comparație cu respondenții incompleti sau pacienții netratați. La rândul său, frecvența LT pentru PBC a scăzut în ultimii ani, ca urmare a disponibilității terapiei UDCA. 79

Mai multe alte opțiuni terapeutice au fost evaluate pentru răspunsurile incomplete la UDCA. Agenți precum corticosteroizi, imunosupresoare, agenți antifibrotici și colchicină singuri sau în combinație cu UDCA nu au demonstrat eficacitate clinică. Date recente sugerează că noul acid obeticholic al acidului biliar poate avea eficacitate la subiecții cu răspunsuri incomplete la UDCA, dar sunt necesare studii suplimentare.

Absorbția și excreția colesterolului și a altor steroli

David Q.-H. Wang, David E. Cohen, în Lipidologie clinică, 2009

Acizi biliari

Acidul ursodeoxicolic (UDCA) este utilizat de mai bine de 30 de ani pentru tratarea calculilor biliari ai colesterolului. 170, 171 Scăderea absorbției colesterolului intestinal este una dintre acțiunile sale terapeutice potențiale. 172–175 Mecanismul principal prin care acizii biliari hidrofili inhibă absorbția colesterolului pare să fie prin etapa de absorbție a enterocitului prin reducerea solubilizării colesterolului micelar intraluminal. 39, 176 Scăderea hidrofobiei acizilor biliari luminali reduce biodisponibilitatea colesterolului pentru absorbția de către enterocite. Deși rapoartele anterioare care examinează absorbția colesterolului după tratamentul cu UDCA au dat rezultate contradictorii, majoritatea, dar nu toate, studiile au arătat că administrarea UDCA a redus semnificativ absorbția colesterolului intestinal la om. Cu toate acestea, într-un studiu recent randomizat și atent controlat, 177 UDCA (15 mg/kg/zi) nu au scăzut absorbția colesterolului la adulții care consumă o dietă controlată („American Heart Association pentru sănătatea inimii”), chiar dacă bila luminală a fost îmbogățită cu UDCA și colesterolul intraluminal solubilizat în faza apoasă au scăzut la subiecții tratați cu UDCA comparativ cu martorii.

Fibroză hepatică și ciroză

Agenți citoprotectori

Acid ursodeoxicolic

Acidul ursodeoxicolic se leagă de membranele hepatocitelor, unde probabil le stabilizează și este astfel citoprotector. O astfel de acțiune citoprotectoare reduce teoretic inflamația și poate avea la rândul său un efect benefic asupra fibrogenezei. 236 Deși compusul a fost examinat pe larg, până în prezent, nici datele experimentale și nici studiile la om nu indică faptul că acidul ursodeoxicolic are un efect antifibrotic primar în ficat. 237-245

Acidul ursodeoxicolic a fost studiat și la copiii cu colestază intrahepatică progresivă, 239 la care pare să îmbunătățească fibrogeneza. În plus, o serie mică a indicat faptul că 7 din 10 pacienți cu fibroză chistică tratați cu acid ursodeoxicolic au avut o reducere a fibrozei hepatice. 240 Deși aceste efecte sunt promițătoare, trebuie subliniat faptul că numărul pacienților studiați a fost mic. În cele din urmă, într-un studiu controlat randomizat amplu cu acid ursodeoxicolic la pacienți cu steatohepatită nealcoolică care a fost efectuat pe parcursul a 2 ani, inclusiv 107 subiecți care aveau date de biopsie pereche, nu a existat nicio îmbunătățire a fibrozei. 245

Adenocarcinom colorectal

Paul J. Limburg, David A. Ahlquist, în Enciclopedia Gastroenterologiei, 2004

Acid ursodeoxicolic

Acidul ursodeoxicolic (UDCA) este un epimer hidrofil al chenodeoxicolatului. Acest compus este necitotoxic, stimulează expresia antigenelor majore ale complexului de histocompatibilitate și poate servi la modularea benefică a creșterii și diferențierii celulare printr-o cale mediată de protein kinaza C. Atunci când este utilizat pentru tratarea pacienților cu afecțiuni hepatice, sa constatat că UDCA are un profil de siguranță excelent. Potențialul chimiopreventiv impresionant a fost demonstrat la modelele animale de CRC. În prezent sunt în curs de desfășurare două studii clinice randomizate la pacienții cu antecedente de adenoame colorectale. Aceste date ar trebui să ofere dovezi puternice cu privire la eficacitatea chemopreventivă a UDCA.

Ciroza biliară primară

Acid ursodeoxicolic

Acid ursodeoxicolic pentru tratamentul bolilor hepatice

Istoria acidului ursodeoxicolic

Medicamente gastrointestinale

Aplicații clinice

Acidul ursodeoxicolic (ursodiol) este un acid biliar natural care se găsește în bila ursului negru chinezesc. Ursul negru a fost folosit de mulți ani de către practicienii medicinei orientale și a fost sintetizat comercial și disponibil pentru utilizare ca agent hepatoprotector în Japonia încă din anii 1930. Din anii 1970, acidul ursodeoxicolic a fost utilizat în medicina umană occidentală pentru dizolvarea calculilor biliari. Mai recent, a fost utilizat în gestionarea bolilor hepatice cronice la om, cum ar fi ciroză biliară primară, boală biliară secundară fibrozei chistice, steatohepatită nealcoolică, hepatită cronică idiopatică, hepatită autoimună, colangită sclerozantă primară și hepatită alcoolică. Cu toate acestea, eficacitatea sa terapeutică în unele dintre aceste tulburări nu a fost stabilită ferm.

În medicina veterinară, acidul ursodeoxicolic a fost utilizat în tratarea câinilor cu hepatită cronică și a pisicilor cu colangită plasmocitară limfocitară. Se crede că este cel mai benefic în tulburările în care toxicitatea bilei joacă un rol important în patologia în curs de desfășurare. Eficacitatea acidului ursodeoxicolic la pacienții veterinari nu a fost stabilită definitiv, deși rapoartele anecdotice sugerează că ar putea avea unele beneficii la pacienții cu boală hepatobiliară inflamatorie cronică. Poate avea un anumit beneficiu în încetinirea progresiei bolii, mai ales dacă este utilizat într-un stadiu incipient al bolii. Unii autori recomandă tratamentul cu acid ursodeoxicolic pentru toate pisicile cu colangiohepatită unde a fost eliminată obstrucția biliară extrahepatică.

Mecanism de acțiune

Acidul ursodeoxicolic scade absorbția intestinală și suprimă sinteza hepatică și stocarea colesterolului. Se crede că acest lucru reduce saturația colesterolului bilei, permițând astfel solubilizarea calculilor biliari care conțin colesterol. Are puțin efect asupra calculilor biliari calcificați sau asupra pietrelor pigmentare biliare radiolucente și terapia are succes doar la pacienții cu vezica biliară funcțională.

Acidul ursodeoxicolic, un acid biliar relativ hidrofil, se crede, de asemenea, că protejează ficatul de efectele dăunătoare ale acizilor biliari hidrofobi, care sunt reținuți în tulburările colestatice. Acizii biliari hidrofobi pot fi citotoxici prin acțiuni de tip detergent și nedetergent. Mecanismele responsabile de acest efect hepatoprotector la om nu au fost complet elucidate și sunt controversate, dar se crede că implică înlocuirea acizilor biliari mai hidrofobi, creșterea fluxului biliar (colereză) și imunomodulare. Acidul ursodeoxicolic poate inhiba, de asemenea, absorbția ileală a acizilor biliari secundari toxici formați prin modificarea bacteriană a acizilor biliari primari în lumenul intestinal. Efectul hepatoprotector poate fi totuși mai mic la pisici și câini decât la oameni, deoarece acidul biliar principal circulant la câini și pisici este taurocolatul. Aceasta este mai hidrofilă și mai puțin hepatotoxică decât principalii acizi biliari circulanți la om.

Colereza rezultă din protonarea acidului ursodeoxicolic neconjugat atunci când este secretat în bilă, rezultând generarea unui ion bicarbonat. Acidul ursodeoxicolic protonat este absorbit pasiv de celulele epiteliale biliare, rezultând secreția netă a unui ion bicarbonat, care servește apoi ca o atracție osmotică pentru secreția de apă biliară. Colereza indusă poate proteja hepatocitele de substanțele potențial toxice secretate în mod normal în bilă, cum ar fi cuprul, leucotrienele, colesterolul și bilirubina.

Se crede că efectele imunomodulatoare ale acidului ursodeoxicolic implică scăderea producției de imunoglobulină de către limfocitele B, scăderea producției de interleukină-1 și -2 de către limfocitele T, scăderea exprimării moleculei HLA de clasă I a membranei de suprafață a celulelor hepatocitelor și, eventual, stimularea receptorului glucocorticoid al hepatocitelor.

Formulări și doze

În prezent, nu sunt disponibile preparate veterinare, dar există o varietate de produse umane, inclusiv ambele tablete (250 mg; de ex. Destolit®, Urso®) și formulări de capsule (300 mg; de exemplu Ursofalk®, Actigall®). Alegerea exactă a produsului depinde de mărimea pacientului și de ușurința de dozare cu un anumit tip de preparat.

CÂINI ȘI PISI

10-15 mg/kg q.24 h sau divizat și dat q.12 h

Se recomandă administrarea acidului ursodeoxicolic timp de 3-4 luni, după care pacientul trebuie reevaluat pentru îmbunătățirea markerilor biochimici ai patologiei hepatocelulare. Dacă a existat o îmbunătățire, tratamentul este continuat, dar dacă nu a existat nicio îmbunătățire sau progresie, fie tratamentul trebuie întrerupt, fie terapiile suplimentare, cum ar fi glucocorticoizii sau colchicina, trebuie adăugate.

Farmacocinetica

Acidul ursodeoxicolic este bine absorbit din intestinul subțire la om, peste 90% din doza administrată fiind absorbită. Este extras din circulația portal și conjugat fie cu taurină, fie cu glicină și excretat în bilă. Doar cantități foarte mici intră în circulația sistemică și cantități minime sunt detectate în urină. Se supune circulației enterohepatice; la fiecare ciclu o parte din medicamentul liber și conjugat este degradat de bacteriile intestinale, oxidat sau redus la compuși mai puțin solubili și eliminat în fecale.

Efecte adverse

Acidul ursodeoxicolic pare a fi bine tolerat de câini și pisici; vărsături și diaree sunt raportate rar.

Există o anumită îngrijorare la pacienții umani că epuizarea taurinei poate fi potențată de tratamentul cronic cu acid ursodeoxicolic. Acest lucru poate fi important la pisici, care sunt conjugatoare obligatorii de taurină. Acest potențial de epuizare a taurinei poate fi exacerbat la unele pisici cu boală hepatobiliară, care au o excreție urinară crescută a acizilor biliari conjugați cu taurină. Este mai puțin probabil ca câinii să devină epuizați de taurină prin acest mecanism, deoarece pot trece la conjugarea glicinei.

Acidul ursodeoxicolic nu trebuie utilizat la pacienții cu obstrucție biliară extrahepatică, fistule biliare, colecistită sau pancreatită.

Interacțiuni medicamentoase cunoscute

Antiacidele care conțin aluminiu sau rășina de colestiramină se pot lega de acidul ursodeoxicolic, reducând astfel eficacitatea acestuia. Acidul ursodeoxicolic se dizolvă mai rapid în bilă și suc pancreatic; prin urmare, administrarea cu alimente poate îmbunătăți absorbția și este recomandată.

Colelitiaza

Acid ursodeoxicolic (Ursodiol)

UDCA este un acid biliar care scade saturația colesterolului biliar. Numeroase studii au demonstrat utilitatea UDCA în prevenirea formării calculilor biliari la pacienții obezi care suferă o pierdere rapidă în greutate, fie prin diete cu restricții calorice, fie prin intervenții chirurgicale bariatrice. 44 Terapia de întreținere poate fi, de asemenea, eficientă în reducerea recurenței calculilor biliari. 45

Dozare

Doza recomandată de UDCA este de 300 mg de două ori pe zi.

Precauții

Efectele adverse posibile includ insuficiență hepatică, creșterea enzimelor hepatice și tulburări gastro-intestinale.

Stilul de viață este cheia tratamentului. În afară de intervenția chirurgicală, toate tratamentele sunt asociate cu un risc ridicat de recurență de 5 ani dacă nu sunt utilizate modificări ale stilului de viață.