1 Departamentul de Medicină Internă, Clinicile Isala, P.O. Box 10400, 8000 GK Zwolle, Olanda
2 Departamentul de practică generală, Centrul Medical Universitar Groningen, Universitatea din Groningen, P.O. Box 30001, 9700 RB Groningen, Olanda
3 Departamentul de Medicină Internă, Centrul Medical Universitar Groningen, Universitatea din Groningen, P.O. Box 30001, 9700 RB Groningen, Olanda
4 Centrul de diabet, Clinicile Isala, P.O. Box 10400, 8000 GK Zwolle, Olanda
5 Langerhans Medical Research Group, P.O. Caseta 21, 4254 ZG Sleeuwijk, Olanda
Abstract
Obiectiv. Am efectuat o revizuire sistematică a literaturii pentru a evalua efectele acidului alfa lipoic pentru neuropatia periferică simptomatică la pacienții cu diabet zaharat. Proiectarea și metodele cercetării. Bazele de date MEDLINE și EMBASE au fost căutate folosind cuvintele cheie „acid lipoic”, „acid tioctic”, „diabet *” și termenii MeSH „acid tioctic” și „diabet zaharat”. Studiile controlate randomizate, folosind scorul TSS ca măsură a rezultatului, au fost selectate și evaluate pentru calitatea lor metodologică. Selecția studiului și evaluarea calității au fost efectuate independent de trei observatori. Rezultate. În general, diferența medie standardizată cumulată estimată din toate studiile a relevat o reducere a scorurilor TSS de -2,26 (CI: -3,12 la -1,41;
) în favoarea administrării acidului alfa lipoic. Analizele de subgrup ale administrării orale (-1,78 CI: -2,45 până la -1,10;) și administrării intravenoase (-2,81 CI: -4,16 până la -1,46;) au confirmat robustețea rezultatului general. Concluzii. Atunci când este administrat intravenos la o doză de 600 mg/zi pe o perioadă de 3 săptămâni, acidul alfa lipoic duce la o reducere semnificativă și relevantă din punct de vedere clinic a durerii neuropatice (gradul recomandării A). Nu este clar dacă îmbunătățirile semnificative observate după 3-5 săptămâni de administrare orală la o doză de >600 mg/zi sunt relevante clinic.
1. Introducere
Neuropatia este o complicație microvasculară a diabetului zaharat care duce la o morbiditate considerabilă și la o calitate a vieții redusă [1]. Neuropatia periferică poate fi prezentă ca furnicături, arsuri, durere, crampe, parestezie sau amorțeală. Există dovezi copleșitoare că dezvoltarea complicațiilor microvasculare este legată de nivelul de dereglare a glucozei pe o perioadă lungă de timp [2]. Hiperglicemia induce o producție crescută de radicali liberi de oxigen în mitocondrii (stres oxidativ), ceea ce duce la activarea celor patru căi cunoscute care sunt responsabile de leziuni hiperglicemice: căile poliol, hexozamină, protein kinază C și AGE [3]. Acest lucru duce la deteriorarea celulelor endoteliale și neuronale.
O metaanaliză anterioară a patru studii randomizate controlate (ECA) cu acid alfa lipoic (600 mg/zi) la pacienții cu diabet și durere neuropatică a concluzionat că trei săptămâni de tratament cu acid alfa lipoic intravenos (600 mg/zi) au dus la scăderea semnificativă a durerii neuropatice raportate [12]. Cu toate acestea, studiile care investighează efectul administrării orale nu au fost incluse. În plus, meta-analiza nu a îndeplinit criteriile metodologice Cochrane pentru revizuiri sistematice. Un protocol pentru o revizuire sistematică propusă poate fi găsit în Biblioteca Cochrane [13]. Recent, am efectuat o revizuire sistematică calitativă a literaturii [14]. În plus, scopul nostru a fost extinderea căutării în literatură și efectuarea unei meta-analize cantitative. Scopul acestei metaanalize a fost de a evalua efectele administrării intravenoase și orale a acidului alfa lipoic versus placebo la pacienții cu neuropatie diabetică periferică simptomatică.
2. Proiectarea și metodele de cercetare
2.1. Căutare literatură
În noiembrie 2010, trei dintre autori (GSM, AA și NK) au efectuat o căutare a publicațiilor relevante din baza de date electronică MEDLINE, utilizând motorul de căutare PubMed, și EMBASE. Strategia de căutare utilizată în MEDLINE a folosit termenii „acid lipoic”, „acid tioctic” și „diabet *” și termenii MeSH „acid tioctic” și „diabet zaharat”: ((((acid lipoic SAU acid tioctic SAU acid tioctic [MeSH]) ȘI (diabet * SAU diabet * SAU diabet * SAU diabet zaharat [MeSH])) ȘI (clinic [Titlu/Rezumat] ȘI studiu [Titlu/Rezumat]) SAU studii clinice [Termeni MeSH] SAU studiu clinic [Publicație Tip] SAU aleatoriu * [Titlu/Rezumat] SAU alocare aleatorie [Termeni MeSH] SAU utilizare terapeutică [[Subtitlu MeSH])). O strategie de căutare similară a fost utilizată în EMBASE: (acid lipoic SAU acid tioctic) ȘI (diabet zaharat SAU diabetic *) ȘI [[revizuire cochrană]/lim OR [studiu clinic controlat]/lim OR [metaanaliză]/lim OR [randomizat studiu controlat]/lim SAU [revizuire sistematică/lim))). Toți autorii au obținut aceleași rezultate.
2.2. Selectarea studiului
Pentru selectarea studiului, au fost utilizate următoarele criterii de includere: (1) ECA pe acid alfa lipoic, (2) o populație de studiu formată din pacienți cu diabet zaharat și durere neuropatică periferică și (3) utilizarea scorului total al simptomelor (TSS) ca măsură a rezultatului. Limbajul nu a fost o restricție. GSM, AA și NK au identificat independent studii care să fie incluse în revizuire prin verificarea titlurilor și a rezumatelor descărcate din bazele de date. A avut loc apoi o reuniune de consens pentru a rezolva orice dezacord. Decizia finală de a include sau exclude orice studiu s-a bazat pe textul integral al articolului. Listele de referință ale studiilor identificate au fost revizuite pentru a descoperi studii suplimentare potențial eligibile. Datele nepublicate și lucrările conferinței au fost excluse din această revizuire.
2.3. Evaluarea metodologică a calității
Autorii menționați mai sus au procedat la evaluarea independentă a calității fiecărui studiu folosind formularul de evaluare standardizat pentru ECA și revizuirile sistematice elaborate de Centrul olandez Cochrane (http://www.cochrane.nl/) (Tabelul 1). Nivelurile de dovezi și notele de recomandare au fost aplicate în conformitate cu Oxford Center of Evidence-based Medicine, versiunea 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
2.4. Măsura rezultatului
Măsura principală a rezultatului în această meta-analiză a fost scorul total al simptomelor (TSS). TSS este un chestionar în care pacientul este rugat să evalueze intensitatea (absentă, ușoară, moderată, severă) și frecvența (din când în când, deseori, continuă) a celor patru simptome (durere, arsură, parestezie, amorțeală) care duc la un scor la scară în care 0 nu înseamnă simptome și 14,64 înseamnă că toate cele patru simptome sunt severe și mai mult sau mai puțin prezente continuu (Tabelul 2). O modificare de 30% pe această scară este considerată a fi relevantă clinic (sau ≥2 puncte la pacienții cu un scor inițial ≤4 puncte) [15].
2.5. Analize statistice
În scopul acestei meta-analize, rezultatele globale bazate pe scorurile TSS au fost combinate pentru administrarea orală și intravenoasă de acid alfa lipoic și placebo. Meta-analiza a fost realizată utilizând software-ul RevMan5 (Centrul Nordic Cochrane, Colaborarea Cochrane).
statistica a fost utilizată pentru a evalua eterogenitatea statistică [19]. Un
a fost considerat a denota heterogenitatea. A fost utilizat un model cu efect aleatoriu în cazul eterogenității și un model cu efect fix în absența eterogenității. Metoda inversă-varianță a fost utilizată pentru a cântări scorurile studiilor individuale. Când a fost posibil, autorii studiului au fost contactați pentru a clarifica datele. Studiile au fost excluse din meta-analiză dacă au fost furnizate informații insuficiente pentru a permite calcularea erorilor standard. Metoda Mantel-Haenszel a fost aplicată ulterior pentru a estima dimensiunile efectelor combinate. Pentru a explora soliditatea rezultatelor noastre, am efectuat următoarele analize de subgrup, specificate a priori: administrarea intravenoasă și orală de acid alfa lipoic versus placebo.
Am respectat liniile directoare QUOROM pentru raportarea meta-analizelor studiilor randomizate [20].
3. Rezultate
3.1. Identificarea și selecția studiilor
Căutarea a dat 242 de publicații în Medline și 112 în Embase (Figura 1). Cele 112 publicații găsite în Embase au fost identificate și în Medline. După examinarea titlurilor și a rezumatelor celor 242 de publicații, au fost selectate 10 studii randomizate controlate cu placebo cu acid alfa lipoic la pacienții cu durere neuropatică diabetică [15-18, 21-26]. După citirea articolelor complete, au fost excluse două studii [21, 22], deoarece s-au ocupat de efectele acidului alfa lipoic asupra neuropatiei autonome în locul celei diabetice. Două studii [23, 24] au fost excluse deoarece TSS nu a fost utilizat ca măsură a rezultatului. Nu a existat un dezacord în rândul evaluatorilor cu privire la studiile selectate pentru includere.
3.2. Evaluarea metodologică a calității
O analiză a evaluării metodologice a calității este prezentată în Tabelul 1. Patru dintre ECR [15-18] au avut o calitate metodologică bună (nivel 1b). Două ECA [25, 26] au avut limitări metodologice substanțiale (nivelul 2b). Studiul lui Liu și colab. [26] a fost exclus din metaanaliza noastră din cauza limitărilor metodologice inacceptabile, inclusiv absența ascunderii alocării și a orbirii. Studiul lui Ziegler și colab. [25] a fost luată în considerare pentru a fi inclusă, în ciuda prejudecății de excludere din cauza pierderii selective de urmărire, dar articolul a furnizat informații insuficiente pentru a permite calcularea erorilor standard. Autorii studiului au fost contactați pentru a clarifica datele, dar nu au răspuns la solicitările repetate. Prin urmare, și acest studiu a fost exclus din meta-analiză.
3.3. Analize descriptive ale testelor controlate randomizate selectate
În cele din urmă, patru ECR au fost incluse în revizuirea noastră sistematică și meta-analiză. Populațiile studiate în cele patru ECR selectate au fost alcătuite din pacienți cu neuropatie diabetică periferică [15-18]. Intervalul de vârstă a fost cuprins între 18 și 74 de ani, iar majoritatea pacienților incluși aveau diabet zaharat de tip 2. Efectele acidului alfa lipoic administrat oral au fost investigate în două studii și administrarea intravenoasă în alte două studii (Tabelul 3). Două studii au încorporat comparații cu doze multiple. Doza de acid alfa lipoic a variat între 100 și 1800 mg pe zi. Acidul alfa lipoic intravenos a fost administrat timp de trei săptămâni, iar administrarea orală a variat între trei săptămâni și șase luni.