Acanthosis nigricans în cadrul terapiei cu niacină
Rachael Hartman MD, Taylor DeFelice MD MPH, Julia Tzu MD, Shane Meehan MD, Miguel Sanchez MD
Dermatologie Online Journal 17 (10): 11
Abstract
Raportăm cazul unui bărbat obez în vârstă de 63 de ani, cu debut rapid de acantoză larg răspândită (AN), în contextul inițierii recente a tratamentului cu niacină pentru dislipidemie. Deși obezitatea și rezistența la insulină sunt factori de risc pentru AN, AN asociată cu disfuncție endocrină tinde să aibă un debut mai gradual și o implicare limitată. Datorită vârstei pacientului nostru, debutului rapid și distribuției extinse a erupției sale, am fost inițial îngrijorați de AN paraneoplazic. Cu toate acestea, o evaluare pentru o afecțiune malignă a fost negativă. Momentul apariției erupției pacientului nostru în câteva luni de la începerea terapiei cu niacină este în concordanță cu AN indusă de niacină. Se știe că niacina provoacă AN cu progres rapid, răspândit, care este reversibil la întreruperea tratamentului. Discutăm despre patogeneza AN, care se crede că este manifestarea comună finală a stimulării diferitelor subtipuri de receptori tirozin kinazici de către diferiți factori de creștere epidermică.
Istorie
Un bărbat în vârstă de 63 de ani s-a prezentat la clinica de dermatologie de la Centrul spitalicesc Bellevue în iulie 2009, cu întunecarea pielii gâtului, inghinei, axilelor, pieptului, spatelui, mâinilor și picioarelor. Leziunile au fost asimptomatice și s-au dezvoltat brusc cu două luni înainte de vizita sa inițială la clinică. El a negat febrile, frisoanele, transpirațiile nocturne, pierderea în greutate și creșterea în greutate în ultimul an.
Pacientul are o boală coronariană, care în 2005 a dus la un infarct miocardic care ar fi putut fi agravat de consumul de cocaină, hipertensiune și dislipidemie. Alte afecțiuni medicale includ fibrilația atrială paroxistică, vertij/sincopă, anemie, diverticuloză, hipertrofie benignă de prostată, reflux gastroesofagian și osteoartrita. Pacientul a început să ia niacină 500 mg de două ori pe zi în octombrie 2008, pentru tratamentul dislipidemiei, dar a întrerupt-o după o lună din cauza înroșirii feței. În martie 2009, niacina a fost reluată la aceeași doză, dar din cauza recurenței epurării, a fost schimbată patru luni mai târziu într-o formulare cu eliberare prelungită (Niaspan 1000 mg pe zi). La momentul prezentării inițiale, el era, de asemenea, tratat cu hidroclorotiazidă, lisinopril, aspirină, atorvastatină, metoprolol, tamsulosin, esomeprazol, acizi grași omega-3, coenzima Q10 și o multivitamină.
O biopsie cu pumn a fost obținută dintr-o placă de pe piept. Leziunile cutanate au fost tratate cu unguent cu triamcinolonă și cremă de hidrocortizon și decolorarea s-a estompat ușor.
Examinare fizică
Pacientul este un om obez cu un indice de masă corporală de 31,2 kg/m2. Plăcuțele catifelate, hipertrofice, de culoare cafenie până la maro sunt prezente pe gât, ambele axile, coapsele interioare, aspectul lateral al pieptului, partea inferioară a spatelui, fosele antecubitale și aspectele dorsale ale mâinilor și picioarelor. Palmele, tălpile și membranele mucoase nu sunt implicate. Au existat, de asemenea, numeroase acrocordoni pe gât și în axile.
Date de laborator
Histopatologie
Există papilomatoză cu hiperpigmentare a stratului bazal și ortokeratoză în coș, care este ușor îngroșată. Există, de asemenea, un infiltrat limfocitar perivascular rar, superficial.
Discuţie
Acanthosis nigricans se caracterizează prin plăci simetrice, catifelate până la verucoase, hiperkeratotice, hiperpigmentate, care se pot dezvolta pe orice parte a corpului, dar implică cel mai frecvent gâtul și zonele flexurale [1]. Tulburarea este observată în mod disproporționat la populațiile cu pigmenți negri. Cea mai mare prevalență a fost găsită la nativii americani (34,2%), urmată de afro-americani (13,3%), latino (5,5%) și caucazieni (mai puțin de 1%) [1, 2, 3].
Acanthosis nigricans poate fi moștenit sau dobândit ca manifestare a unei endocrinopatii, a unei afecțiuni maligne sau a unui medicament. Este cel mai frecvent diagnosticat la pacienții cu rezistență la insulină care rezultă din obezitate, diabet zaharat de tip 2 și sindromul ovarului polichistic [1, 4]. Acanthosis nigricans cauzată de disfuncție endocrină tinde să aibă un debut treptat și modificări cutanate relativ ușoare [1]. Într-un studiu, AN a fost diagnosticată la 74% dintre pacienții obezi. La pacienții cu AN s-au găsit niveluri mai ridicate de insulină plasmatică la jeun decât la persoanele obeze fără modificări acantotice. Aceste constatări sugerează că prezența AN este un marker cutanat valoros al hiperinsulinemiei și rezistenței la insulină în obezitate [5] și subliniază importanța screening-ului persoanelor obeze cu AN pentru diabet zaharat ocult, niveluri de hemoglobină glicozilată și niveluri de insulină plasmatică pentru a detecta rezistența la insulină.
AN paraneoplazic este mult mai rar decât forma benignă. În comparație cu alte tipuri de AN, leziunile cutanate ale AN paraneoplazice erup mai brusc, progresează mai rapid, sunt mai răspândite, sunt mai susceptibile de a fi pruriginoase și implică mai des mucoasa bucală. Modificările cutanate pot fi însoțite de alte stigmate cutanate de afecțiuni maligne, în special palmele de tripă și semnul Leser-Trélat. Adenocarcinomul tractului gastro-intestinal, în special cancerul gastric, este cel mai frecvent dintre numeroasele afecțiuni maligne în care a fost raportat AN paraneoplazic. Într-un studiu, AN a fost diagnosticat simultan cu starea malignă asociată în 61 la sută din cazuri și a precedat diagnosticul stărilor maligne în 17 la sută din cazuri [1]. Prin urmare, o căutare a afecțiunilor maligne este justificată la adulții cu debut brusc al AN.
Acanthosis nigricans poate fi cauzată și de agenți terapeutici, în special niacină, insulină, glucocorticoizi, estrogeni și inhibitori de protează [1, 6-9]. Mai multe rapoarte descriu pacienți care au dezvoltat AN rapid progresiv, răspândit, fără o afecțiune malignă subiacentă în termen de patru până la șapte luni de la începerea terapiei cu niacină [6, 7, 8, 9]. Un bărbat a fost raportat cu AN cauzat de acid nicotinic, care avea niveluri normale de glucoză și insulină de post, dar un grad moderat de hiperinsulinemie stimulată de glucoză [8]. În aceste cazuri, leziunile au regresat treptat după întreruperea tratamentului cu niacină și, în unele cazuri, au reapărut atunci când acidul nicotinic a fost readministrat [6, 7, 8, 9]. S-a emis ipoteza că niacina provoacă AN prin inducerea rezistenței la insulină și/sau prin interferența cu sinteza epidermică a colesterolului, care, la rândul său, duce la o funcție anormală a barierei, la sinteza crescută a ADN și la hiperplazia epidermică [8].
Stimularea keratinocitelor epidermice și a fibroblastelor dermice de către factorii de creștere este considerată a fi importantă în patogeneza AN. În AN benignă, factorul stimulator este probabil insulina sau factorul de creștere asemănător insulinei (IGF). La concentrații scăzute, insulina se leagă de receptorii clasici de insulină. Reglează metabolismul carbohidraților, lipidelor și proteinelor și stimulează doar slab creșterea. Cu toate acestea, rezistența la insulină duce la hiperinsulinemie compensatorie. La concentrații mari, insulina se leagă de receptorii IGF-1 de pe fibroblaste și keratinocite. Acești receptori sunt similari ca dimensiune și structură cu receptorii pentru insulină, dar promovează mai puternic proliferarea celulelor pielii. În special, hiperinsulinemia poate crește, de asemenea, nivelurile de IGF-1 liber în circulație [10, 11]. Se crede că factorul de creștere asociat cu AN paraneoplazic este factorul de creștere transformator (TGF) -α, care acționează prin intermediul receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR). Nivelurile ridicate ale TGF-α și EGFR pot fi prezente în adenocarcinoamele gastrice. Leziunile AN asociate cu cancerele gastrice se rezolvă sau se îmbunătățesc după reducerea nivelurilor de TGF-α crescute anterior după rezecția tumorii. Mai mult, expresia EGFR este mărită în țesuturi din AN paraneoplazică [10, 11].
Acanthosis nigricans a fost, de asemenea, legată de o varietate de sindroame, dintre care majoritatea sunt asociate fie cu rezistența la insulină (de exemplu, spiriduș, Rabson-Mendenhall, Berardinelli-Seip, Dunnigan, Alstrom și sindroamele HAIR-AN), fie cu factorul de creștere a fibroblastelor (FGF ) defecte (de exemplu, sindromul Beare-Stevenson, sindromul Crouzon cu AN, displazie thanatoforică și acondroplazie severă cu întârziere de dezvoltare și AN) [11]. Activarea receptorilor FGF (FGFR) poate fi, de asemenea, mecanismul prin care palifermina, un ligand recombinant al receptorului FGF care este utilizat pentru a reduce mucozita asociată chimioterapiei, produce modificări tranzitorii, dar dramatice, de tipul AN [12]. Deoarece IGFR, EGFR și FGFR sunt toți receptori ai tirozin kinazei, AN poate fi manifestarea mai multor procese care împărtășesc o cale comună [10, 11]. Predilecția AN pentru pliurile pielii sugerează că transpirația și/sau fricțiunea contribuie la creșterea leziunilor acantotice [10].
Examenul histopatologic al AN arată hiperkeratoză și papilomatoză epidermică. Numele AN este un nume greșit, deoarece există de obicei o acantoză minimă sau deloc. Chisturile pseudohornului pot fi prezente. Hiperpigmentarea observată în AN este mai degrabă legată de hiperkeratoză decât de creșterea depunerii de melanocite sau melanină. Nu există infiltrat inflamator apreciabil în derm [1, 10].
Tratamentul trebuie îndreptat către cauza principală. AN asociată endocrinopatiei se îmbunătățește odată cu reducerea greutății și tratamentul rezistenței la insulină [1]. Uleiurile de pește dietetice care conțin acizi grași omega-3 pot fi benefice în cazurile de AN generalizat și diabet lipodistrofic [10, 13]. Medicamentele antidiabetice care reduc insulina, precum rosiglitazona și octreotida, precum și cele care nu, precum metformina, au prezentat rezultate mixte în tratamentul leziunilor la pacienții obezi [10, 14-17]. AN paraneoplazic regresează de obicei după eradicarea cu succes a stării maligne de bază, dar poate reapărea cu recidivă sau metastazare a cancerului [1]. AN indusă de niacină se rezolvă odată cu retragerea medicamentului sau înlocuirea unui analog, cum ar fi acipimox [6, 7, 8, 9]. Atât retinoizii topici, cât și cei sistemici au fost utilizați pentru tratarea eficientă a AN [10, 17-20]. Keratoliticele, cum ar fi lactatul de amoniu, pot fi valoroase ca terapie adjuvantă [10, 18]. Rezolvarea leziunilor a fost realizată și cu tratamente repetate cu laserul alexandrit cu impulsuri lungi [10, 21].
Referințe
1. Schwartz RA. Acanthosis nigricans. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 1 [PubMed]
2. Stoddart ML și colab. Asocierea acantozei nigricane cu hiperinsulinemie în comparație cu alți factori de risc selectați pentru diabetul de tip 2 la indienii Cherokee: Studiul Cherokee Diabet. Îngrijirea diabetului 2002; 25: 1009 [PubMed]
3. Stuart CA și colab. Prevalența acanthosis nigricans la o populație neselectată. Sunt J Med 1989; 87: 269 [PubMed]
4. Kahn CR și colab. Sindroamele de rezistență la insulină și acantoză nigricans: tulburări ale receptorilor insulinei la om. N Engl J Med 1976; 294: 739 [PubMed]
5. Hud JA și colab. Prevalența și semnificația acanthosis nigricans la o populație adultă obeză. Arch Dermatol 1992; 128: 941 [PubMed]
6. Coates P, și colab. Rezolvarea acantozei nigricane induse de acid nicotinic prin substituirea unui analog (acipimox) la un pacient cu hiperlipidemie de tip V. Br J Dermatol 1992; 126: 412 [PubMed]
7. Elgart ML. Acanthosis nigricans și acid nicotinic. J Am Acad Dermatol 1981; 5: 709 [PubMed]
8. Stals H, și colab. Acanthosis nigricans cauzată de acid nicotinic: raport de caz și revizuirea literaturii. Dermatologie 1994; 189: 203 [PubMed]
9. Tromovitch TA și colab. Leziuni asemănătoare acantozei nigricane de la acidul nicotinic. Arch Dermatol 1964; 89: 222 [PubMed]
10. Higgins SP și colab. Acanthosis nigricans: o abordare practică a evaluării și gestionării. Dermatol Online J. 2008; 14: 2 [PubMed]
11. Torley D și colab. Gene, factori de creștere și acantoză nigricans. Br J Dermatol 2002; 147: 1096 [PubMed]
12. Lane SW. și colab. Acanthosis nigricans indusă de palifermină. Intern Med J. 2007; 37: 417 [PubMed]
13. Sheretz EF. Acanthosis nigricans îmbunătățit cu diabet lipodistrof în timpul suplimentării dietetice cu ulei de pește. Arch Dermatol 1988; 124: 1094 [PubMed]
14. Bellot-Rojas P, și colab. Compararea metforminei cu rosiglitazona la pacienții cu acantoză nigricans: un studiu pilot. J Droguri Dermatol 2006; 5: 884 [PubMed]
15. Romo A, Benavides S. Opțiuni de tratament în acantoză nigricans legată de obezitate, rezistentă la insulină. Ann Pharmacother 2008; 42: 1090 [PubMed]
16. Tankova T și colab. Abordare terapeutică în rezistența la insulină cu acanthosis nigricans. Int J Clin Pract 2002; 56: 578 [PubMed]
17. Walling HW și colab. Îmbunătățirea acanthosis nigricans pe izotretinoină și metformină. J Droguri Dermatol 2003; 2: 677 [PubMed]
18. Blobstein SH. Terapie topică cu tretinoină și lactat de amoniu pentru acantoză nigricans asociată cu obezitatea. Cutis 2003; 71:33 [PubMed]
19. Darmstadt GL și colab. Tratamentul acantozei nigricane cu tretinoină. Arch Dermatol 1991; 127: 1139 [PubMed]
20. Katz RA. Tratamentul acanthosis nigricans cu izotretinoină orală. Arch Dermatol 1980; 116: 110 [PubMed]
21. Rosenbach A și colab. Tratamentul acantozei nigricane a axilelor folosind un laser alexandrit cu impulsuri lungi (5 msec). Derm Surg 2004; 30: 1158 [PubMed]