Braz J Med Biol Res, ianuarie 2002, volumul 35 (1) 59-64
Asocierea acanthosis nigricans cu rase și tulburări metabolice la femeile obeze
L.M.B. Araújo 1, M.V. Porto 1, E.M. Netto 2 și M.J. Ursich 3
1 Secția de endocrinologie, Spitalul Universitar Prof. Edgard Santos, Facultatea de Medicină, Universitatea Federală din Bahia, El Salvador, BA, Brazilia
2 Fundația pentru Boli Infecțioase din Bahia, Universitatea Federală din Bahia, El Salvador, BA, Brazilia
3 Laboratorul de investiții medicale (LIM 18), Facultatea de Medicină, Universitatea din São Paulo, São Paulo, SP, Brazilia
Cuvinte cheie: Acanthosis nigricans, rasă, obezitate, rezistență la insulină, hiperinsulinism
Acanthosis nigricans (AN) este o anomalie cutanată caracterizată printr-o îngroșare cutanată catifelată hiperpigmentată care poate apărea pe orice parte a corpului: axile, ceafă și părțile laterale ale gâtului, zona inghinală, suprafețele antecubitale și poplitee, zona ombilicală și chiar suprafețele mucoasei. Atât hiperpigmentarea, cât și papilomatoza sunt frecvente pe piele, dar papilomatoza este mai frecventă pe suprafața mucoasei (1).
AN este frecvent asociat cu obezitate, endocrinopatii, malignitate, sindroame genetice și utilizarea unor medicamente (1-16). Obezitatea este cea mai frecventă afecțiune metabolică benignă asociată cu AN, pe lângă hiperinsulinism și rezistență la insulină. Alte condiții metabolice, cum ar fi diabetul zaharat și afectarea toleranței la glucoză și alte grupuri de sindroame metabolice, cum ar fi dislipidemia, ovarul polichistic și hipertensiunea arterială, ar putea fi, de asemenea, asociate. Mai multe alte boli endocrine sunt, de asemenea, asociate cu AN: acromegalie, hiperprolactinemie, sindromul Cushing, hirsutism, hipertiroidism, hipotiroidism, boala Addison și diabet lipoatrofic (8). Unele dintre aceste afecțiuni sunt, de asemenea, asociate cu obezitatea și rezistența la insulină.
Mai mulți anchetatori au descris prevalența AN la grupuri mici de pacienți obezi și unii dintre aceștia au arătat niveluri crescute de insulină de post la pacienții cu AN comparativ cu pacienții fără AN (8,10-12). Rezistența la insulină a fost evaluată în câteva rapoarte. Într-un studiu mai amplu realizat pe 137 de mexicani americani cu AN, Burke și colab. (16) a sugerat o scară cantitativă a AN și a arătat o asociere puternică a acestei scări cu insulina de post și indicele de masă corporală (IMC). Ei au descris, de asemenea, o asociere cu un nivel ridicat de glucoză în repaus alimentar și un nivel scăzut de colesterol HDL la pacienții non-diabetici și cu niveluri crescute de colesterol numai la subiecții diabetici.
În prezenta investigație, am studiat secreția de insulină ca răspuns la supraîncărcarea glucozei, rezistența la insulină și profilul lipidic la femeile obeze dintr-o populație rasială mixtă cu și fără AN pentru a determina dacă AN este asociat cu rasa, rezistența la insulină și frecvența mai mare a tulburărilor metabolice.
Material si metode
Un total de 251 de femei obeze (IMC între 30,3 și 71,9 kg/m 2) dintr-un ambulatoriu pentru obezitate care solicitau tratament pentru obezitate au fost înscrise consecutiv înainte de a fi plasate la dietă. Toți pacienții cu boli cronice sau care au luat medicamente care ar schimba toleranța la glucoză sau ar induce AN au fost excluși. Această cercetare a fost aprobată de Prof. Comitetul de etică al spitalului Edgard Santos și participanții au dat consimțământul informat.
AN a fost identificat și clasificat conform următoarei scări: 0, fără AN; 1+, plăci verucoase fine cu sau fără pigmentare în gât sau axile; 2+, placă verucoasă grosieră cu sau fără pigmentare în gât sau axile; 3+, placă verucoasă grosieră cu sau fără pigmentare pe gât sau axile, pe trunchi și pe o pereche de extremități și 4+, mai severă decât ultima, care implică mai multe perechi de extremități sau pe membrane mucoase (11 ). Unul dintre autori (L.M.B.A.) plus un al doilea examinator a observat toți pacienții.
Femeile erau din Salvador, Bahia, nord-estul Braziliei, unde există o populație de rasă mixtă, în mare parte neagră și mulat de origine afro-americană. Rasa lor a fost determinată pe baza aspectului fenotipului și a culorii pielii în conformitate cu Krieger și colab. (17).
Toți pacienții au fost supuși unui test oral de toleranță la glucoză (75 g). Glucoza plasmatică a fost măsurată prin metoda glucoză-oxidază și insulina serică prin radioimunotest 0, 1 și 2 ore după încărcarea glucozei. Pacienții au fost clasificați ca diabetici sau ca având o toleranță redusă la glucoză conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (18).
Nivelurile serice de colesterol total, HDL-colesterol și trigliceride au fost determinate cu un auto-analizator (Vitalab, Selectra, Merck, Darmstadt, Germania), cu proceduri enzimatice standard.
Zona de insulină sub curba (ASC) a testului de toleranță la glucoză oral (0-2 ore) a fost calculată prin metoda trapezoidală. Funcția celulei ß (celula HOMA ß) și rezistența la insulină (HOMA IR) au fost evaluate cu un model de evaluare a homeostaziei (19):
Celula HOMA ß = (insulină µU/ml * 20)/glucoză de post (mmol/l) - 3,5
HOMA IR = [insulină µU/ml x glucoză de post (mmol/l)]/22,5
Analiza statistică a fost efectuată utilizând software-ul „Epi-Info”, versiunea 6.0. Testul t Student a fost aplicat datelor distribuite în mod normal și analizei varianței (testele Mann-Whitney și Kruskal-Wallis) la alte distribuții de date. Pentru analiza proporțională, a fost utilizat calculatorul Epi-Table. Diferențele au fost considerate semnificative statistic atunci când P £ 0,05.
Regresia logistică a fost efectuată folosind pachetul statistic pentru științele sociale (SPSS, versiunea 9.0). IMC și rezistența la insulină HOMA au fost normalizate utilizând transformarea logaritmică. AN a fost înregistrat ca prezență sau absență a atributului.
Cele cinci subgrupuri de AN au fost comparate cu celelalte variabile prin ANOVA ajustate pentru comparație multiplă (Bonferroni).
Caracteristicile clinice, nivelul de glucoză și insulină în repaus alimentar, rezistența la insulină AUC și HOMA la insulină a pacienților în funcție de gradul de AN sunt prezentate în Tabelul 1. Vârsta, IMC și diametrul taliei au fost similare pentru grupurile cu AN și non-AN.
Grupul cu AN a avut glucoză la post similară, funcția celulelor ß, nivelurile de insulină la post și ASC ale insulinei în comparație cu grupul non-AN. Doar rezistența la insulină HOMA a fost semnificativ mai mare în grupul AN comparativ cu grupul non-AN (P = 0,02).
Nivelurile de glucoză la jeun în rândul subgrupurilor de AN au fost similare. Nivelurile de insulină de post au fost mai mari în subgrupul 4 din AN decât în subgrupul 1 (P = 0,04). Rezistența la insulină HOMA a fost semnificativ mai mare în subgrupul 4 de AN comparativ cu toate celelalte subgrupuri (Tabelul 1).
Șaptezeci și șase la sută din întregul grup aveau AN. Distribuția raselor a fost de 35% albe, 38% mulat și 27% femei obeze negre. Frecvența AN la femeile negre (83,8%) și mulatri (82,1%) a fost mai mare decât la femeile albe (62,5%) (P = 0,003 și respectiv 0,002). Figura 1 prezintă aceste date.
AN a fost de 2,5 ori (95% CL: 1,2-5,2) mai frecvent în rasa mulatilor decât în rasa albă. Această diferență a crescut la 4,1 ori (95% CL: 1,7-9,4) atunci când femeile negre au fost comparate cu femeile albe după ajustarea pentru IMC, vârstă și rezistență la insulină HOMA. IMC și vârsta au fost semnificativ asociate cu AN (P = 0,004), dar rezistența la insulină HOMA nu a fost (P = 0,54).
Frecvențele diabetului zaharat și ale toleranței la glucoză au fost de 5,8 și 12,6% și au avut tendința de a fi mai mari la pacienții cu AN decât la pacienții fără AN (respectiv 1,6 și 8,2%), deși diferențele nu au fost semnificative.
Nivelurile medii de colesterol total, HDL-colesterol și trigliceride au fost similare pentru grupul cu AN și grupul fără AN. Frecvențele nivelurilor totale de colesterol ³ 200 mg% (28,8 și 27,9%, grupul AN și, respectiv, non-AN), nivelurile HDL-colesterol ³ 200 mg% (8,4 și 6,6%) au fost similare.
Figura 1. Frecvența relativă (%) a diferitelor clase de acantoză nigricans în funcție de rasă.
[Vizualizați versiunea mai mare a acestei imagini (fișier GIF de 10 K)]
AN a fost considerat un marker al rezistenței la insulină și un factor de risc pentru diabetul zaharat de tip 2, în special la adulții tineri (2-9,12,14,15). În studiul actual, s-a observat o asociere mai puternică cu AN la femeile negre și mulate decât la femeile obeze albe dintr-o populație de rasă mixtă. În contrast, rezistența la insulină HOMA nu a fost asociată cu grupul AN în analiza multivariată.
Hud și colab. (11) au descris niveluri mai ridicate de insulină la post la 25 de femei obeze cu AN, spre deosebire de 9 fără AN, dar această creștere nu a fost semnificativă. Stuart și colab. (10) au studiat nivelurile de insulină la jeun la 1412 copii obezi și au arătat o bună corelație între concentrația de insulină la jeun și severitatea AN. Matsuoka și colab. (8) a observat creșterea glucozei la jeun la 42% din 26 de pacienți cu boli endocrine și dermatologice și cu AN. Au arătat, de asemenea, niveluri crescute de insulină în repaus alimentar și majoritatea au avut un vârf exagerat de secreție de insulină ca răspuns la supraîncărcarea glucozei. În schimb, un alt autor nu a găsit o creștere a răspunsului insulinei la glucoză la femeile cu ovare polichistice și cu AN față de pacienții fără AN (7).
În prezentul raport, o prevalență globală a AN a fost arătată la 76% dintre femeile obeze, similar cu valoarea de 74% raportată de Hud și colab. (11) al cărui studiu a inclus 56% dintre femeile obeze negre. S-a arătat, de asemenea, o prevalență mai mare a AN la femeile obeze negre comparativ cu albul (85 și, respectiv, 57%). S-a observat un grad mai ridicat de AN la negri și mulati. Unii autori subliniază rasa neagră ca un factor determinant important pentru AN (12). Stuart și colab. (10) au găsit o frecvență mult mai scăzută a AN (7,1%) la 1412 copii obezi de extracție albă, neagră și hispanică, dar doar 27% dintre aceștia erau obezi. Ei au observat o frecvență AN de 0,5% la alb, 5,7% la hispanici și 13,3% la subiecții afro-americani. La 110 adulți afro-americani, Stuart și colab. (13) au observat o frecvență de 77% a AN.
Barbiere și colab. (3) au descris producția crescută de androgeni, rezistența la insulină și AN sau sindromul de rezistență la insulină-hiperandrogenemie-AN la femeile cu tumori ovariene sau suprarenale, hiperplazie congenitală sau suprarenală și disgeneză gonadică. În aceste cazuri, hiperinsulinemia cronică poate stimula creșterea secreției de androgen ovarian și proliferarea epidermei, ceea ce duce la hirsutism, virilizare și AN.
Etiologia AN este probabil legată de nivelurile crescute ale unui factor de stimulare a keratinocitelor și ale fibroblastelor dermice. Insulina la concentrații mari poate activa receptorii factorului de creștere asemănător insulinei și mediază proliferarea celulelor epidermice (20,21). În cazurile de malignitate și adenom hipofizar asociate cu AN, au fost descrise o producție crescută de factori de creștere, activitate asemănătoare insulinei și factor de transformare de creștere (a) (9). Acesta din urmă este legat structural de factorul de creștere epidermică. Anticorpii împotriva receptorilor de insulină ar putea explica asocierea AN cu alte boli autoimune (22,23).
Prezența AN în acest grup de femei obeze a fost puternic asociată cu rasa neagră și mulat, dar slab cu rezistența la insulină AUC și HOMA, în ciuda rezistenței mai mari la insulină. Deoarece această leziune este ușor de recunoscut prin inspecția pielii, ar trebui monitorizată cu atenție în ceea ce privește dezvoltarea tulburărilor de rezistență la insulină.
1. Schwartz RA (1994). Acanthosis nigricans. Jurnalul Academiei Americane de Dermatologie, 31: 1-19. [Link-uri]
2. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, Archer JA, Gorden P, Martin MM & Roth J (1976). Sindromul rezistenței la insulină și acanthosis nigricans: tulburări ale receptorilor insulinei la om. New England Journal of Medicine, 294: 739-745. [Link-uri]
3. Barbiere RL, Smith S & Ryan KJ (1983). Hiperandrogenism, rezistență la insulină și sindromul acanthosis nigricans: o endocrinopatie comună cu trăsături fiziopatologice la distanță. Jurnalul American de Obstetrică și Ginecologie, 147: 90-99. [Link-uri]
4. Flier JS (1985). Importanța metabolică a acanthosis nigricans. Arhive de dermatologie, 121: 193-194. [Link-uri]
5. Peters EJ, Stuart CA & Prince EJ (1986). Prevalența acantozei nigricane și obezității: defecte dobândite și intrinseci în acțiunea insulinei. Metabolism: clinic și experimental, 35: 807-813. [Link-uri]
6. Flier JS, Eastman RC, Minaker KL, Matteson D & Rowe JW (1987). Acanthosis nigricans la femeile obeze cu hiperandrogenism. Caracterizarea unei stări rezistente la insulină distinctă a sindromului de tip A și B. Diabet, 34: 101-107. [Link-uri]
7. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V & Dobrjansky A (1987). Caracterizarea grupurilor de femei hiperandrogenice cu acantoză nigricans, toleranță afectată la glucoză și/sau hiperinsulinemie. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 65: 499-507. [Link-uri]
8. Matsuoka LY, Wortsman J, Gavin JR și Goldman J (1987). Spectrul anomaliilor endocrine asociate cu acanthosis nigricans. Jurnalul American de Medicină, 83: 719-725. [Link-uri]
9. Barth JH, Ng LL și Wojnarowska F (1988). Acanthosis nigricans, rezistență la insulină și virilism cutanat. British Journal of Dermatology, 118: 613-619. [Link-uri]
10. Stuart CA, Pate CJ & Peters EJ (1989). Prevalența acanthosis nigricans într-o populație neselectată. Jurnalul American de Medicină, 87: 269-272. [Link-uri]
11. Hud JA, Cohen JB, Wagner JM și Cruz PD (1992). Prevalența și semnificația acanthosis nigricans la o populație adultă obeză. Arhive de dermatologie, 128: 941-944. [Link-uri]
12. Stuart CA, Smith MM, Gilkison CR, Shaheb S & Stahn RM (1994). Acanthosis nigricans în rândul americanilor nativi: un indicator al riscului ridicat de diabet. American Journal of Public Health, 84: 1839-1842. [Link-uri]
13. Stuart CA, Gilkison CR, Keenan BS și Nagamani M (1997). Hiperinsulinemie și acantoză nigricans la afro-americani. Jurnalul Asociației Medicale Naționale, 89: 523-527. [Link-uri]
14. Panidis D, Skiadopoulos S, Rousso D, Ioannides D & Panidou E (1995). Asocierea acantozei nigricane cu rezistența la insulină la pacienții cu sindromul ovarului polichistic. British Journal of Dermatology, 132: 936-941. [Link-uri]
15. Stuart CA, Gilkison CR, Smith MM, Bosma AM, Keenan BS și Nagamani M (1998). Acanthosis nigricans ca factor de risc pentru diabetul zaharat non-insulinodependent. Clinic Pediatrics, 37: 73-80. [Link-uri]
16. Burke JP, Hale DE, Hazuda HP & Stern MP (1999). O scară cantitativă a acanthosis nigricans. Diabetes Care, 22: 1655-1659. [Link-uri]
17. Krieger H, Norton NE, Azevedo E, Freire-Maia A și Yasuda N (1965). Amestec rasial în nord-estul Braziliei. American Journal of Human Genetics, 29: 113-125. [Link-uri]
18. Organizația Mondială a Sănătății (1995). Diabet zaharat: Raport al unui grup de studiu al OMS. Organizația Mondială a Sănătății, Seria Rapoarte Teach, nr. 727, Geneva, Elveția. [Link-uri]
19. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA, Treacher DF & Turner RL (1985). Evaluarea modelului de homeostazie: rezistența la insulină și funcția celulelor B din concentrațiile plasmatice de glucoză și insulină la jeun la om. Diabetologia, 28: 412-419. [Link-uri]
20. Ellis DL, Kafka SP, Chow JC, Nanney LB, Inman WH, McCadden ME & King Jr LE (1987). Melanom, factori de creștere, acanthosis nigricans, semnul Leser-Trelat și acronchordoni multipli: un posibil rol pentru factorul de creștere alfa-transformator în sindroamele paraneoplazice cutanate. New England Journal of Medicine, 17: 1582-1587. [Link-uri]
21. Mirsa P, Nickoloft BJ, Morhenn UB, Hintz RL și Rosenfeld RG (1986). Caracterizarea receptorilor C de tip insulină-factor de creștere-1/somatomedină pe monostratele de keratinocite umane. Journal of Investigative Dermatology, 87: 264-267. [Link-uri]
22. Moller DE & Flier JS (1991). Mecanisme de rezistență la insulină, sindroame și implicații. New England Journal of Medicine, 325: 938-948. [Link-uri]
23. Flier JS (1992). Lectura Lilly: sindroame de rezistență la insulină de la pacient la genă și înapoi. Diabet, 41: 1207-1219. [Link-uri]
Mulțumiri
Apreciem foarte mult cooperarea Rosa T. Fukui, Laboratorul carbohidraților, Universitatea din São Paulo, unde s-au efectuat determinările insulinei, și asistența tehnică a Ivanise Silva și Aldenice Viana de Carvalho, Universitatea Federală din Bahia.
Corespondență și note de subsol
Adresa pentru corespondență: L.M.B. Araújo, Seção de Endocrinologia, Hospital Universitário Prof. Edgard Santos, Rua Augusto Viana, s/n, 6º andar, 40110-160 El Salvador, BA, Brazilia. Fax: + 55-71-247-8492. E-mail: [email protected]
L.M.B. Araújo este beneficiarul unei subvenții CNPq pentru productivitate științifică. Publicație susținută de FAPESP. Primit la 16 aprilie 2001. Acceptat la 16 octombrie 2001.
Tot conținutul acestui jurnal, cu excepția cazului în care se menționează altfel, este licențiat sub o licență de atribuire Creative Commons