Abstract

  • 1 National Heart and Lung Institute, Imperial College, Londra, Regatul Unit
  • Abstract
  • Text complet
  • Referințe
  • Suplimente
  • Citat de
  • PDF

Abstract

Teofilina este încă unul dintre cele mai prescrise medicamente pentru tratamentul astmului și a bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) la nivel mondial, deoarece este ieftin și disponibil pe scară largă. Teofilina (dimetilxantina) apare natural în ceai și boabe de cacao în urme. A fost extras pentru prima dată din ceai și sintetizat chimic în 1895 și folosit inițial ca diuretic. Proprietatea sa bronhodilatatoare a fost identificată ulterior și a fost introdusă ca tratament clinic pentru astm în 1922. În ciuda utilizării sale pe scară largă la nivel mondial, în țările industrializate teofilina a devenit un tratament de a treia linie ca terapie suplimentară la pacienții cu boală slab controlată. deoarece β2-agoniștii inhalați sunt mult mai eficienți ca bronhodilatatori, iar corticosteroizii inhalatori au un efect antiinflamator mai mare. Teofilina este utilizată ca terapie orală (comprimate cu eliberare rapidă sau lentă) sau ca aminofilină mai solubilă, o sare de etilendiamină, potrivită pentru uz oral și intravenos (1).

theophylline

Au fost propuse mai multe mecanisme moleculare de acțiune pentru teofilină (Tabelul 1), deși multe dintre acestea apar doar la concentrații mai mari (> 10 -5 M) decât sunt eficiente clinic.

TABELUL 1. PROCEDURI DE MECANISME DE ACȚIUNE A TEOFILINEI

Teofilina este un inhibitor neselectiv slab al izoenzimelor fosfodiesterazei (PDE), care descompun nucleotidele ciclice din celulă, ducând la creșterea concentrațiilor intracelulare de AMPc și concentrații ciclice de 3 ′, 5 ′ de guanozină monofosfat (Figura 1). Cu toate acestea, gradul de inhibare este mic la concentrații terapeutice. Teofilina relaxează mușchiul neted al căilor respiratorii prin inhibarea în principal a activității PDE3, dar sunt necesare concentrații relativ mari pentru relaxare maximă (2), iar efectul său inhibitor asupra eliberării mediatorului din macrofagele alveolare este mediat de inhibarea activității PDE4 (3). Inhibarea PDE ar trebui să conducă la interacțiunea sinergică cu β-agoniștii, dar acest lucru nu a fost demonstrat în mod convingător in vivo sau în studii clinice. Inhibarea PDE reprezintă cele mai frecvente efecte secundare ale teofilinei.

figura 1. Efectul inhibitorilor fosfodiesterazei (PDE) în descompunerea nucleotidelor ciclice în mușchiul neted al căilor respiratorii și celulele inflamatorii. AC = adenilil ciclaza; cGMP = guanozin monofosfat ciclic; G = stimulatori ai proteinei G; GC = guanilil ciclaza; GTP = trifosfat de guanozină; R = receptor.

Teofilina antagonizează receptorii de adenozină A1 și A2 la concentrații terapeutice, dar este mai puțin puternică la receptorii A3, sugerând că aceasta ar putea sta la baza efectelor sale bronhodilatatoare. Deși adenozina are un efect mic asupra mușchiului neted normal al căilor respiratorii umane in vitro, constrânge căile respiratorii ale pacienților cu astm prin eliberarea de histamină și leucotriene, sugerând că adenozina eliberează mediatori din mastocitele pacienților cu astm prin intermediul receptorilor A2B (4). Adenozina inhalată provoacă bronhoconstricție la subiecții cu astm prin eliberarea de histamină din celulele grase ale căilor respiratorii și acest lucru este prevenit de concentrațiile terapeutice de teofilină, deși acest lucru nu înseamnă că acest lucru este important pentru efectul său antiastmatic. Cu toate acestea, este posibil ca antagonismul adenozinic să explice efectele secundare grave ale teofilinei, precum convulsiile și aritmiile cardiace, prin blocarea receptorilor A1.

IL-10 are un spectru larg de efecte antiinflamatorii, iar secreția sa este redusă în astm și BPOC. Eliberarea IL-10 este crescută prin concentrații relativ ridicate de teofilină mediată prin inhibarea PDE (5), deși acest lucru nu a fost observat la doze mici care sunt eficiente în astm (6).

Teofilina previne translocarea factorului nuclear de transcripție proinflamator factor-κB (NF-κB) în nucleu prin prevenirea degradării inhibitorului I-κBα, reducând astfel potențial expresia genelor inflamatorii în astm și BPOC (7). Cu toate acestea, aceste efecte sunt observate la concentrații mari și sunt susceptibile de a fi mediate de inhibarea PDE.

Teofilina favorizează apoptoza la neutrofile in vitro printr-o reducere a proteinei antiapoptotice Bcl-2 (8). Teofilina induce, de asemenea, apoptoza limfocitelor T, reducând astfel supraviețuirea acestora, iar acest efect pare a fi mediat prin inhibarea PDE (9). Teofilina inhibă, de asemenea, enzima poli (ADP-riboză) polimerază-1 (PARP-1), care este activată de stresul oxidativ și duce la o reducere a nivelurilor de NAD, rezultând o criză energetică care duce la moartea celulară (10).

Teofilina în concentrații terapeutice scăzute (± 5 mg/L) activează histone deacetilaze, mai ales atunci când activitatea lor este redusă de stresul oxidativ (11, 12). În celulele BPOC, în care activitatea și expresia HDAC2 sunt reduse semnificativ, teofilina (10-6 M) restabilește activitatea HDAC2 la normal și inversează astfel rezistența la corticosteroizi din aceste celule, efect blocat de un inhibitor al activității HDAC trichostatin A ( 12) (Figura 2). Această acțiune a teofilinei este independentă de inhibarea PDE și de antagonismul receptorilor de adenozină, dar datorită inhibării selective a fosfoinozid-3-kinazei-δ (PI3K-δ) care este activată de stresul oxidativ și implicată în inhibarea activității HDAC2 prin fosforilare (13) . Creșterea speciilor de oxigen reactiv și oxidul azotic din expresia crescută a oxidului nitric sintază inducibilă au ca rezultat formarea radicalilor peroxinitritici, care rezidă azotat tirozină în HDAC2, rezultând inactivarea și degradarea acestuia (14). Teofilina reduce formarea peroxinitritului, oferind astfel un mecanism suplimentar pentru creșterea funcției HDAC2 în astm și BPOC (15).

Figura 2. Teofilina crește histona deacetilază-2 (HDAC2) prin inhibarea fosfoinozididei-3-kinazei-δ (PI3Kδ), care este activată de stresul oxidativ pentru a fosforila și reduce HDAC2. HDAC2 dezacetilează histonele de bază care au fost acetilate de activitatea histonei acetiltransferazei (HAT) a coactivatorilor, cum ar fi proteina care leagă CREB (CBP). Acest lucru are ca rezultat suprimarea genelor și proteinelor inflamatorii, cum ar fi factorul de stimulare a coloniei de granulocite-macrofage (GM-CSF) și CXCL8, care au fost activate de factori de transcripție proinflamatori, cum ar fi factorul nuclear-κB (NF-κB). Corticosteroizii activează și HDAC2, dar printr-un mecanism diferit, rezultând recrutarea HDAC2 în complexul transcripțional activat prin activarea receptorilor glucocorticoizi (GR), care funcționează ca un magnet molecular. Acest lucru explică modul în care teofilina poate inversa rezistența la corticosteroizi datorită activității reduse HDAC2.

MASA 2. FACTORI CARE AFECTEAZĂ ELIMINAREA TEOFILINEI

† De asemenea, claritromicină, dar nu azitromicină.

Teofilina are mai multe efecte celulare care pot contribui la eficacitatea sa clinică în tratamentul astmului și BPOC (Figura 3).

Figura 3. Efectele celulare ale teofilinei.

Teofilina a fost utilizată în primul rând ca bronhodilatator și relaxează căile respiratorii umane mari și mici in vitro, acționând ca un antagonist funcțional prin creșterea concentrațiilor intracelulare de AMPc. Cu toate acestea, este un bronhodilatator relativ slab la concentrații terapeutice, cu un efect bronhodilatator redus la concentrații plasmatice mai mici de 10 mg/L. In vivo aminofilina intravenoasă are un efect bronhodilatator acut la pacienții cu astm, care se datorează cel mai probabil unui efect relaxant asupra căilor respiratorii netede și are un efect protector mic al teofilinei asupra bronhospasmului indus de histamină, metacolină sau exerciții fizice. Teofilina orală reduce captarea aerului la pacienții cu BPOC, indicând un efect asupra căilor respiratorii periferice (18).

Teofilina are mai multe efecte antiinflamatorii în astm și BPOC și acestea pot fi observate la concentrații plasmatice mai mici decât sunt necesare pentru acțiunile sale bronhodilatatoare (19). In vitro teofilina inhibă eliberarea mediatorului din mastocite și speciile reactive de oxigen din neutrofile, deși acest lucru este semnificativ doar la concentrații relativ ridicate. Teofilina cu doze mici reduce răspunsul târziu și influxul de eozinofile ale căilor respiratorii după alergenul inhalat (20) și reduce numărul de eozinofile în biopsiile bronșice, spălarea bronhoalveolară și sputa indusă la pacienții cu astm ușor (21). De asemenea, reduce influxul de neutrofile la spălarea bronhoalveolară la pacienții cu astm nocturn (22).

La pacienții cu BPOC, teofilina reduce proporția de neutrofile din sputa indusă și reduce concentrația de CXCL8, sugerând un efect antiinflamator spre deosebire de corticosteroizi (23-25). La concentrații mari, teofilina inhibă proliferarea în limfocitele CD4 + și CD8 + și inhibă răspunsul chemotactic al limfocitelor T, efecte care sunt mediate prin inhibarea PDE (26). La pacienții cu astm, tratamentul cu teofilină cu doze mici are ca rezultat o creștere a celulelor T circulante CD4 + și CD8 + activate, dar o scădere a acestor celule în căile respiratorii, sugerând că poate reduce traficul de celule T activate în căile respiratorii (27).

Aminofilina crește contractilitatea diafragmatică și inversează oboseala diafragmei (28), dar acest efect nu a fost observat de toți investigatorii. Cu toate acestea, există îndoieli cu privire la relevanța acestor observații pentru beneficiul clinic oferit de teofilină (29). Nu a fost încă stabilit dacă teofilina are efecte asupra efectelor sistemice sau comorbidităților la pacienții cu BPOC.

Aminofilina intravenoasă a fost folosită anterior pe scară largă în gestionarea exacerbărilor acute ale astmului și BPOC. Cu toate acestea, la pacienții cu astm acut, o analiză sistematică nu a evidențiat niciun beneficiu atunci când s-a adăugat la β2-agoniștii nebulizați pentru orice măsură a rezultatului, în timp ce a existat un risc crescut de efecte secundare (30) și s-au găsit rezultate similare la copii (31) . Aminofilina intravenoasă trebuie rezervată pentru câțiva pacienți cu astm acut sever care nu reușesc să prezinte un răspuns satisfăcător la β2-agoniștii nebulizați. Când se utilizează aminofilină intravenoasă, aceasta trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă lentă cu monitorizare atentă a semnelor vitale, iar concentrațiile plasmatice de teofilină trebuie măsurate înainte și după perfuzie. În mod similar, aminofilina nu are loc în gestionarea de rutină a exacerbărilor BPOC (32, 33).

Teofilina crește toleranța la efort la pacienții cu BPOC (42) și reduce captarea aerului (18). În doze mari (cu concentrație plasmatică 10-20 mg/L) este un bronhodilatator suplimentar util la pacienții cu BPOC severă și are un efect adăugat la un LABA (43). Teofilina cu doze mici reduce exacerbările la pacienții cu BPOC cu aproximativ 50% atunci când este utilizată ca terapie unică pe parcursul unui an (44). În macrofagele BPOC, teofilina restabilește activitatea HDAC2 la normal și inversează astfel rezistența la corticosteroizi (12). Teofilina cu doze mici crește recuperarea după exacerbările acute ale BPOC, iar aceasta este asociată cu inflamația redusă și activitatea crescută a HDAC (45). La pacienții cu BPOC moderată, teofilina cu doze mici are un efect antiinflamator mai mare și o îmbunătățire a FEV1 atunci când este adăugată la un corticosteroid inhalat decât oricare dintre medicamente (46). Acest lucru sugerează că teofilina poate fi utilă în inversarea rezistenței la corticosteroizi la pacienții cu BPOC, iar studiile clinice pe termen lung sunt în curs de desfășurare la pacienții cu BPOC pentru a investiga acest lucru.

Teofilina a fost utilizată pentru a preveni apneea recurentă și bradicardia la sugarii prematuri prin stimularea respirației. Este eficient în reducerea episoadelor și a nevoii de ventilație mecanică, deși mai puțin eficient decât cofeina (47).