CENUSA fiind a doua etapă a bolii este etapa de limitare a șobolanilor și se caracterizează prin steatoză însoțită de infiltrare de neutrofile și necroză hepatică.

prezentare

Termeni asociați:

  • Steatoza
  • Serozita
  • Hepatocite
  • Boală de ficat
  • Lezarea ficatului
  • Ciroza
  • Ficat gras
  • Ficatul gras nealcoolic

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Modele histologice de respingere și alte cauze ale disfuncției hepatice

Diagnostic diferentiat.

Stabilirea diagnosticului de steatohepatită nu este de obicei dificilă, dar determinarea cauzei de bază poate fi problematică. Toate tulburările despre care se știe că provoacă steatohepatită la populația generală pot apărea la primitorii de alogrefe hepatice, iar unele cauze sunt unice pentru alogrefe. Sunt incluse cauzele binecunoscute, cum ar fi obezitatea, diabetul slab controlat, rezistența la insulină, operația de by-pass intestinal, malabsorbția, hiperlipidemia și toxicitatea mai multor medicamente. 23 VHC genotipul 3 a fost raportat ca fiind o cauză a steatozei severe, deși boala hepatică alcoolică coexistentă a fost un factor complicant în acest raport. 719 Steatohepatita se poate dezvolta și din cauza scăderii rapide în greutate induse de greață și a sindromului „fură” a venei porte, în care sângele portal bogat în substanțe nutritive ocolește ficatul și provoacă steatoză centrilobulară.

O corelație clinicopatologică aprofundată, incluzând boala sau bolile inițiale, un istoric clinic detaliat, nivelurile de alcool din sânge, raportul dintre γ-GTP și fosfatază alcalină și o listă de medicamente, ar trebui folosită pentru a distinge între multiplele cauze potențiale ale steatohepatitei.

Disfuncție mitocondrială indusă de xenobiotice: implicare în steatoză și steatohepatită

Karima Begriche,. Bernard Fromenty, în Mitocondriile în obezitate și diabet de tip 2, 2019

7 Observații și perspective finale

Spre deosebire de ficatul gras asociat obezității, mecanismele prin care xenobioticele pot induce steatoza sunt mult mai puțin cunoscute. Deși se consideră că disfuncția mitocondrială joacă un rol cheie, cel puțin pentru unele xenobiotice, există și alte mecanisme, cum ar fi activarea lipogenezei hepatice de novo și afectarea secreției VLDL, așa cum am menționat anterior. În plus, unele xenobiotice, inclusiv medicamente, etanol și unii poluanți ai mediului, ar putea favoriza steatoza hepatică secundară efectelor lor dăunătoare asupra țesutului adipos. 25, 146, 147 Prin urmare, deși modelele celulare sunt valoroase pentru a studia steatoza indusă de xenobiotic, investigațiile in vivo la rozătoare ar putea ajuta la dezvăluirea toxicității indirecte asupra ficatului. În plus, investigațiile în rozătoare HFD sau rozătoare obeze genetic ar putea determina dacă o anumită moleculă poate agrava ficatul gras sau poate favoriza progresia ficatului gras către steatohepatită. 85, 116-118, 148 În cele din urmă, studiile epidemiologice ar putea contribui, de asemenea, la abordarea acestei probleme, deși această abordare ar putea fi dificilă pentru populațiile expuse la mulți poluanți de mediu.

Carcinom hepatocelular

Carcinom hepatocelular steatohepatitic

HCC steatohepatitic (SH-HCC) este definit de prezența unor caracteristici histopatologice care amintesc de steatohepatita în ficatul nontumoral, incluzând în principal modificări grase, balonare hepatocelulară, corpuri Mallory-Denk, celule inflamatorii și fibroză pericelulară. 91 (Fig. 33.23) (eSlides 35.6 și 35.7 eSlide 35.6 eSlide 35.7). Descrisă inițial într-un set de pacienți transplantați pentru infecția cu VHC, această variantă este asociată în continuare cu factori de risc ai sindromului metabolic, precum și cu steatohepatita subiacentă în cadrul diferitelor boli hepatice. 92 Nici o diferență semnificativă în prognostic nu a fost raportată până acum la pacienții cu SH-HCC. Această variantă a fost raportată și la pacienții fără sindrom metabolic sau ficat gras, la care este asociată cu unele modificări genetice noi. 93

Regenerarea ficatului

Boală hepatică intrinsecă

Răspunsul regenerativ al ficatului poate fi grav afectat de afecțiuni hepatice intrinseci preexistente, cum ar fi steatohepatita, fibroza și ciroza. Steatoza hepatică afectează regenerarea pe mai multe niveluri moleculare. Acumularea de lipide a fost asociată cu afectarea mitocondrială a hepatocitelor cauzată de rănirea radicalilor liberi. Ficatul steatotic la șobolani prezintă mitoză întârziată și mortalitate crescută după PHx, care se poate datora semnalizării anormale TNF-α și IL-6 (Selzner și colab., 2000). Inducția coordonată a Jnks și Erks este perturbată după hepatectomia parțială la ficatul gras al șoarecilor ob/ob (un model pentru steatohepatită), cu AKT îmbunătățit și inhibarea PEPCK (Yang și colab., 2001). Inducția ciclinei D1 este abolită împreună cu Stat3 și nivelurile reduse de ATP, care pot opri progresia ciclului celular. Afectarea mitocondrială a hepatocitelor asociată cu acumularea de lipide este cauzată de rănirea radicalilor liberi din oxidarea acizilor grași. Anomaliile în inducerea citocromului P-450 pot fi un mecanism în fiziopatologia acestor descoperiri la ficatul gras și pot contribui la o regenerare slabă (Farrell, 1999; Kurumiya și colab., 2000; Neuschwander-Tetri și Caldwell, 2003).

În practica clinică, prezența steatozei subiacente are un impact considerabil asupra morbidității și mortalității operatorii după rezecția hepatică majoră (Behrns et al, 1998), cu o rată semnificativ mai mare de complicații dacă este prezentă steatoza marcată (≥30%) (vezi capitolele 65 și 87 Capitolul 65 Capitolul 87; Kooby și colab., 2003). Steatohepatita, sau inflamația acută în cazul infiltrării grase, prezintă un risc și mai mare și, în cele din urmă, duce la fibroză și ciroză. În transplant, grefele de ficat cu steatoză severă (≥60%) au rate mai mari de nefuncționalitate primară, transaminaze mai ridicate și o supraviețuire mai slabă a grefei în cadrul transplantului (Verran et al, 2003), posibil ca urmare a incapacității de a iniția repararea și mecanisme de regenerare. Cicatrizarea progresivă și fibroza hepatică duc la acumularea de colagen anormal secretat în matricea extracelulară de către celulele stelate (Kim și colab., 1998). Se consideră că regenerarea afectată este rezultatul scăderii difuziei substanțelor nutritive și a factorilor hepatotrofi la hepatocite și, în cele din urmă, anomaliile arhitecturale ale ficatului create de contractura cicatricială formează o barieră fizică care împiedică proliferarea hepatocitelor (Poynard et al, 1997).

Leziuni hepatice datorate medicamentelor și agenților pe bază de plante

Modele steatotice (Figurile 23.16 - 23.19)

Steatoza microvesiculară este o leziune mai gravă care se prezintă adesea cu hepatomegalie și insuficiență hepatică. Este aproape întotdeauna rezultatul unui medicament sau al unei leziuni toxice, care implică frecvent mitocondriile și duce la acidoză lactică. Histologic, steatoza microvesiculară se caracterizează printr-o modificare difuză spumoasă a hepatocitelor (Fig. 23.16, eSlide 23.9). Se pot observa inflamații ușoare, colestază intrahepatică și apoptoză individuală a hepatocitelor, dar, de obicei, nu există nicio necroză masivă, ca în cazul leziunilor hepatitice acute severe, care pot fi prezente clinic într-un mod similar. Un număr de medicamente au fost asociate cu steatoză microvesiculară și insuficiență hepatică, în special acid acetilsalicilic (sindrom Reye), 81 acid valproic, 82 tetratracilină, 83 linezolid, 84 și unii analogi nucleozidici. 85.86 Vătămarea poate continua să progreseze, chiar și după ce pacientul a încetat să mai ia medicamentul. În cazul fialuridinei, un analog nucleozidic, insuficiența hepatică sa dezvoltat la unii pacienți săptămâni după ce au oprit medicamentul. 87.88 Mecanismul leziunii în steatoza microvesiculară a fost legat de decuplarea fosforilării oxidative cu unii agenți 89 în care fialuridina este asociată cu deteriorarea ADN-ului mitocondrial. 90

Anatomie microscopică, termeni de bază și leziuni elementare

Inflamație, leziuni celulare și necroză

Degenerare/schimbare cu balonul: umflarea și rotunjirea hepatocitelor (Fig. 1.26) așa cum se observă în steatohepatită și hepatită virală. Se presupune că este cauzat de deteriorarea membranei, care permite afluxul de lichid în celulă sau de deteriorarea citoscheletului, ducând la pierderea formei celulare.

Degenerescența cu pene: hepatocite umflate, cu colorare palidă, care conțin fire citoplasmatice (Fig. 1.27), care seamănă cu celulele cu baloane. Termenul este utilizat în contextul colestazei cronice pentru a indica leziuni celulare datorate retenției sărurilor biliare (staza de colat).

Necroză patată: focare de necroză celulară inflamatorie formată din limfocite și macrofage care înconjoară un singur sau mic grup de hepatocite deteriorate sau necrotice (Fig. 1.28). Cel mai frecvent utilizat în contextul hepatitei virale, necroza spotty poate fi văzută într-o varietate de procese inflamatorii și chiar ca focare rare în rezultatele normale ale biopsiei. Se mai numește și necroză litică, mai ales atunci când celulele deteriorate nu mai sunt vizibile (adică au fost deja lizate).

Necroză confluentă: zone mari de necroză (Fig. 1.29), observate de obicei în hepatita virală, hepatita autoimună și hepatita indusă de medicamente. Necroza confluentă poate lega structuri adiacente (necroză de punte), poate implica lobuli întregi sau acini (necroză panlobulară sau panacinară) sau se poate extinde pe mai mulți lobuli sau acini (necroză multilobulară sau multiacinară). Necroza confluentă poate fi zonală (Fig. 1.30), implicând o anumită zonă a acini/lobulului, sau nonzonală și aleatorie.

Necroză de punte: necroză confluentă care leagă structurile adiacente; utilizat inițial pentru a indica punerea tractului portal la venele centrale. O posibilă cauză a manevrării presinusoidale și postsinusoidale, termenul este, de asemenea, utilizat pentru punerea în legătură a tractelor portal adiacente sau a venelor centrale adiacente. Necroza de punte este de obicei asociată cu hepatită virală acută severă, hepatită autoimună sau hepatită indusă de medicamente.

Necroză zonală: necroză care implică porțiuni specifice ale acini/lobule, dar nu și altele (vezi Fig. 1.30); de exemplu, toxicitatea acetaminofenului provoacă necroza parenchimului în jurul venelor centrale, care este denumită și necroză perivenulară, necroză centrilobulară sau necroză din zona 3 (eSlide 1.13). Febra galbenă implică hepatocite care sunt departe atât de tractul portal cât și de venele centrale și, prin urmare, se spune că provoacă necroză midzonală sau din zona 2 (vezi eSlide 13.3).

Necroză perforată: zone de necroză puternic delimitate (ca și când ar fi fost cauzate de un pumn de hârtie) distribuite aleatoriu în parenchim. O astfel de necroză se observă de obicei la infecțiile cu herpes simplex și adenovirus (vezi eSlide 13.5).

Necroză bucată, hepatită de interfață, activitate periportală: deteriorarea și pierderea progresivă a hepatocitelor la interfața cu tractele portale (Fig. 1.31), denotând boala progresivă, care duce de obicei la fibroză. Această afecțiune este observată în cazul hepatitei virale și autoimune. Termenul spillover este utilizat pentru prezența unui infiltrat inflamator la interfață care nu afectează placa de limitare.

Apoptoza: moarte celulară autoreglată, care apare morfologic ca celule unice cu citoplasmă condensată și fragmentată și nuclei neînsoțiți de inflamație (Fig. 1.32). Celulele apoptotice sunt adesea denumite corpuri apoptotice sau acidofile și, în contextul febrei galbene, ca organe ale consilierului.

Activitate: inflamație și necroză (de exemplu, activitate severă a interfeței, activitate lobulară severă).

Colaps: condensarea cadrului reticulinei datorită necrozei și pierderii hepatocitelor (vezi Fig. 1.5B și eSlide 1.14).

Hepatita chirurgicală: prezența unui infiltrat neutrofil în parenchimul hepatic în urma unei proceduri chirurgicale. Inflamația nu este însoțită de necroză (Fig. 1.33).

Modele animale de leziuni hepatice cronice induse de alcool

Modele alternative de boală hepatică alcoolică experimentală

Modificările patologice ale ficatului persoanelor care abuzează de alcool la om variază de la ușoară (steatoză) la moderată (steatohepatită și fibroză precoce) până la avansată (fibroză tardivă și ciroză), dependente atât de doza zilnică, cât și de timpul de expunere (Arteel și colab., 2003a). De exemplu, consumul zilnic de alcool timp de 10 ani sau mai mult cu doze mai mari de 40-80 g/zi pentru bărbați și 20-40 g/zi pentru femei este, în general, suficient pentru a induce ALD (Arteel și colab., 2003a). În timp ce etapele ușoare și moderate ale ALD sunt în general procese reversibile, leziunea hepatică avansată este considerată a fi mai puțin reversibilă, cel puțin cu intervenția clinică actuală. În ciuda îmbunătățirilor progresive ale modelelor animale de ALD, realizarea fibrozei și cirozei semnificative la rozătoare cu hrănire cu alcool a fost evazivă, doar câteva studii demonstrând astfel de efecte (French și colab., 1986; Takahashi și colab., 1991; Tsukamoto și colab., 1995). Deoarece aceste modificări patologice reprezintă preocuparea clinică majoră în ALD la om, multe modele animale au fost dezvoltate pentru a induce în mod specific fibroza și ciroza, pentru a identifica căile celulare critice implicate în astfel de patologii hepatice.

O altă abordare fiabilă pentru inducerea fibrozei și cirozei la șobolani este hrănirea unei diete cu deficit de colină (Denda și colab., 1998; Hironaka și colab., 2000). Deficitul de colină provoacă steatoză semnificativă, probabil prin scăderea lipotropelor încă din 1-2 săptămâni după inițierea dietei (Tabelul 1). Hrănirea pe termen lung (≥ 3 luni) a dietei cu deficit de colină provoacă hepatită, fibroză și ciroză și după hrănirea prelungită, carcinom hepatocelular (Broitman și colab., 1964). Avantajele acestui model sunt ușurința tehnică de a alimenta dieta și inducerea unei patologii hepatice avansate asociate cu ALD cronică. În timp ce relevanța pentru astfel de manipulări dietetice pentru populația umană este scăzută, similaritatea cursului patologiei din acest model cu ALD umană este convingătoare. Descoperirea recentă a faptului că alcoolicii pot avea o afectare funcțională a căii de transulfurare prin inhibarea metioninei adenozil transferazei (MAT), ceea ce duce la un deficit similar de lipotrop ca dieta cu deficit de colină (Lu și colab., 2002), a reînnoit interesul pentru acest model. Mai mult, astfel de modele pot servi și pentru studiul steatohepatitei cronice nealcoolice, care are un spectru patologic aproape identic cu ALD (Diehl, 1999).

Steatoză hepatică, steatohepatită și leziuni hepatice legate de chimioterapie

Prezentare generală

Afectarea parenchimatoasă hepatică cauzată de chimioterapie poate fi împărțită în două categorii principale: boală hepatică grasă nealcoolică (steatoză și steatohepatită) și leziune sinusoidală. Ambele tipuri de leziuni pot fi cauzate de chimioterapie sau de alți factori; cu toate acestea, leziunile hepatice devin relevante în contextul chimioterapiei preoperatorii și pot fi o preocupare pentru chirurgul hepatic. Steatoza este legată de un indice de masă corporală crescut (IMC) și de utilizarea agenților de chimioterapie, cum ar fi 5-fluorouracil (5-FU) și irinotecan. Steatohepatita este observată la 5% până la 10% dintre pacienții supuși chimioterapiei pe bază de irinotecan, iar leziunea sinusoidală este legată de utilizarea schemelor care conțin oxaliplatină.

La pacienții supuși rezecției hepatice, steatoza severă și leziunile sinusoidale de grad înalt cresc rata complicației postoperatorii globale, iar steatohepatita poate crește rata mortalității de 90 de zile posthepatectomie, inclusiv decesul prin insuficiență hepatică postoperatorie. În contextul chimioterapiei preoperatorii, măsurile preventive - cum ar fi limitarea duratei chimioterapiei la 2 până la 3 luni - reduc riscul leziunilor hepatice și, prin urmare, reduc ratele de complicații chirurgicale.

Odată cu extinderea indicațiilor pentru intervenția chirurgicală hepatică la pacienții cu afecțiuni maligne hepatice, chirurgii hepatici au devenit preocupați de steatoză, steatohepatită și alte leziuni hepatice cauzate de chimioterapie. Chimioterapia preoperatorie este utilizată pe scară largă înainte de rezecția metastazelor hepatice ale cancerului colorectal (vezi capitolele 81A și 87 Capitolul 81A Capitolul 87) și poate induce diferite tipuri de leziuni parenchimatoase hepatice. Deși majoritatea acestor modificări pot fi observate în afara contextului chimioterapiei preoperatorii, acestea au devenit mai relevante la pacienții care primesc chimioterapie preoperatorie pentru metastaza hepatică a cancerului colorectal, deoarece pot afecta rezultatul perioperator după rezecția hepatică. Acest capitol se concentrează pe factorii de risc și prevenirea leziunilor hepatice legate de chimioterapie, deoarece afectează rezecția hepatică.

Transplant hepatic

Boala ficatului gras

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD) este în general considerată a fi o boală benignă și este de obicei diagnosticată incidental prin imagistica abdominală care confirmă steatohepatita cu sau fără creșteri minore în testele funcției hepatice. În Statele Unite, prevalența NAFLD se apropie de 30% până la 40% în paralel cu epidemia de obezitate și este asociată cu diabet zaharat de tip 2, dislipidemie și sindrom metabolic, care se presupune că apar secundar unei fiziopatologii comune a insulinei. rezistenţă. 19 Steatohepatita nealcoolică (NASH) se diferențiază de NAFLD prin dovezi ale acumulării de grăsimi care cauzează leziuni histologice ale hepatocitelor cu inflamație. NASH are potențialul de a progresa către fibroză hepatică și ciroză și duce la morbiditate și mortalitate semnificative. Aproape 15% până la 20% dintre pacienții cu NAFLD dezvoltă NASH, care se prezice a fi cel mai frecvent motiv pentru OLT în viitorul apropiat. Din păcate, în prezent nu există nici un remediu pentru NASH și majoritatea opțiunilor de tratament sunt direcționate spre controlul stărilor sale de bază asociate bolii. 20

Carcinom hepatocelular

Steatohepatita

Odată cu explozia obezității în multe părți ale lumii, este clar că o proporție mare de pacienți care suferă de obezitate au steatohepatită și mulți vor progresa către ciroză, punându-i în pericol pentru HCC. Aproximativ 20% dintre adulții din Statele Unite au sindrom metabolic, iar incidența steatohepatitei nealcoolice (NASH) este estimată la 12,2%. 14-16 Incidența anuală a dezvoltării HCC la pacienții cu NASH este similară cu pacienții care suferă de VHC (2,6% față de 4,0% pe an), dar se preconizează că povara la nivel mondial a NASH va fi mult mai mare decât cea a VHC. 17 Mărimea potențială a sarcinii bolii NASH poate fi realizată prin faptul că 1,1% din populația SUA are VHC și 25% din transplanturile de ficat se efectuează pentru HCC legat de VHC, în timp ce 12,2% din populație are steatohepatită și riscul anual a dezvoltării HCC la cele două populații pare a fi similară. Principalul motiv pentru care boala hepatică legată de NASH nu și-a atins apogeul este că epidemia de obezitate este un eveniment relativ recent. 18