De la intestin la creier

neurologică

A durat aproape 2000 de ani pentru a aprecia că o proteină dietetică obișnuită introdusă în dieta umană relativ târziu în termeni evolutivi (cu aproximativ 10.000 de ani în urmă) poate produce boli umane nu numai ale intestinului, ci și ale pielii și ale sistemului nervos. Manifestările neurologice proteice ale sensibilității la gluten pot apărea fără afectarea intestinului și, prin urmare, neurologii trebuie să se familiarizeze cu prezentările neurologice comune și cu mijloacele de diagnostic ale acestei boli.

BOALA CELIACĂ ÎN VÂRSTĂ: DE LA GUTĂ LA PIELE

”. . .stomacul fiind organul digestiv, travaliu în digestie, când diareea apucă pacientul. . .și dacă în plus, sistemul general al pacientului este debilitat de atrofia corpului, se formează boala celiacă de natură cronică ”. 1

Acest extras este din cartea despre bolile cronice a lui Aretaeus Capadocianul, unul dintre cei mai distinși medici antici greci din secolul I d.Hr. Acest capitol, intitulat „despre diateza celiacă”, a fost prima descriere a bolii celiace (din cuvântul grecesc κ⊝ιλιακη care înseamnă abdominal). Cărțile lui Aretaeus au fost publicate pentru prima dată în latină în 1500 și noul cuvânt latin celiac a fost folosit pentru a traduce κ⊝ιλιακη. Boala celiacă (CD) a rămas obscură până în 1887 când Samuel Gee a ținut o prelegere intitulată Despre afecțiunea celiacă 2 la Spitalul pentru copii bolnavi, Great Ormond Street, Londra. În acesta, el a recunoscut contribuția lui Areteaus și a continuat să ofere o descriere exactă a CD pe baza propriilor sale observații clinice.

Cu manifestări clinice limitate în principal la tractul gastro-intestinal sau atribuite malabsorbției, era logic să presupunem că organul țintă și, prin urmare, cheia patogenezei acestei boli a fost intestinul. Primul raport despre manifestările neurologice asociate cu CD a fost realizat de Carnegie Brown în 1908. 3 În cartea sa intitulată Sprue and its treatment a menționat doi dintre pacienții săi care au dezvoltat „nevrită periferică”. Bătrânii au raportat asocierea dintre „sprue” și ataxie în 1925. 4 Valabilitatea acestor rapoarte și a altor astfel de rapoarte înainte de 1960 rămâne îndoielnică, având în vedere că un diagnostic precis al CD nu era posibil înainte de introducerea biopsiilor intestinului subțire.

Tratamentul CD a rămas empiric până în 1940–50, când medicul pediatru olandez Willem Dicke a remarcat efectul dăunător al făinii de grâu asupra copiilor cu CD. 5 Eliminarea produselor dietetice care conțin grâu s-a dovedit a duce la rezolvarea completă a simptomelor gastro-intestinale și la reluarea sănătății normale. Introducerea biopsiei intestinului subțire în 1950–60 a confirmat intestinul ca organ țintă. Trăsăturile caracteristice ale atrofiei vilozitare, hiperplaziei criptelor și creșterii limfocitelor intraepiteliale cu îmbunătățire în timp ce urmează o dietă fără gluten, au devenit pilonii principali ai diagnosticului de CD. În 1961 Taylor a publicat un studiu imunologic al CD. 6 În lucrarea sa, el a comentat că „. . .un obstacol în calea acceptării teoriei imunologice a cauzalității a fost lipsa demonstrării satisfăcătoare a anticorpilor împotriva proteinei în cauză ”. El a continuat să demonstreze prezența anticorpilor circulanți împotriva gliadinei (anticorpi antigliadină), proteina responsabilă de CD. Acest lucru a furnizat dovezi suplimentare că CD a fost mediat imunologic și că răspunsul imun nu este limitat la mucoasa intestinului subțire. Anticorpii Antigliadin au devenit un instrument de screening util pentru diagnosticul CD.

În 1966, Marks și colab. Au demonstrat o enteropatie la nouă din cei 12 pacienți cu dermatită herpetiformă, 7 o erupție cutanată veziculoasă cu mâncărime care apare în principal pe aspectul extensor al coatelor și genunchilor. Enteropatia a avut o asemănare izbitoare cu cea văzută în CD. Ulterior s-a arătat că enteropatia și erupția cutanată depindeau de gluten, dar afectarea pielii ar putea apărea chiar și fără dovezi histologice ale afectării intestinului. Aceasta a fost prima dovadă că intestinul poate să nu fie singurul protagonist în această boală.

NEUROLOGIA BOLII CELIACE

În 1966, Cooke a publicat o lucrare de referință privind 16 pacienți cu tulburări neurologice asociate cu CD adult. 8 Aceasta a fost prima revizuire sistematică a subiectului după introducerea criteriilor de diagnostic pentru CD. Zece dintre acești pacienți au avut o neuropatie progresivă severă. Toți pacienții au avut ataxie de mers și unii au avut ataxie la nivelul membrelor. Datele neuropatologice de la examinările postmortem au arătat modificări inflamatorii perivasculare extinse care afectează atât sistemul nervos central, cât și cel periferic. O caracteristică izbitoare a fost pierderea celulelor Purkinje cu atrofie și glioză a cerebelului. Toți cei 16 pacienți au prezentat dovezi de malabsorbție severă, evidențiată de anemie și deficiențe de vitamine, precum și de scădere profundă în greutate.

Au urmat mai multe rapoarte de caz, în principal pe baza pacienților cu DC stabilită, adesea cu simptome gastro-intestinale dificile persistente, urmate de disfuncție neurologică. Datele de la pacienții cu CD care prezintă simptome gastro-intestinale urmărite într-o clinică gastro-intestinală sugerează că, în caz contrar, disfuncția neurologică inexplicabilă este o complicație în 6% până la 10% din cazuri. 9

O revizuire a tuturor acestor rapoarte (cu biopsie dovedită CD) din 1964 până în prezent arată că ataxia și neuropatia periferică sunt cele mai frecvente manifestări neurologice observate la pacienții cu CD stabilită (tabelul 1). Manifestările mai puțin frecvente includ miopatiile inflamatorii 10 și ataxia mioclonică. 11 Demența izolată este mai puțin frecventă și majoritatea cazurilor tind să aibă caracteristici neurologice suplimentare (de exemplu, ataxie sau neuropatie). Au fost descriși pacienți cu epilepsie asociată cu calcificări occipitale pe CT și CD, 12 în principal în Italia. Majoritatea prezintă epilepsie în copilărie. Astfel de cazuri sunt rare în Regatul Unit.

Neurologia bolii celiace (pe baza unei revizuiri a 35 de lucrări de rapoarte de caz simple sau multiple din 1964 până în 2000)

AVANZĂRI RECENTE: PREVALENȚĂ, HISTOLOGIE MICĂ A COPII ȘI SUSCEPTIBILITATE GENETICĂ

Unele studii privind populațiile normale au arătat că prevalența CD este mult mai mare decât se credea anterior 13, 14 (aproximativ la 1 din 100). Majoritatea acestor pacienți nu prezintă simptome gastro-intestinale. În plus, datele experimentale la pacienții cu sensibilitate la gluten sugerează că există o serie de anomalii ale mucoasei care afectează intestinul subțire, de la preinfiltrativ (histologic normal) la infiltrativ, până la hiperplastic până la distructiv plat (observat în CD) și, în cele din urmă, la hipoplasticul ireversibil. leziuni atrofice. 15 Creșterea încărcăturii de gluten poate duce la progresia severității leziunii. La acei pacienți în care histologia este normală, colorarea subpopulațiilor de celule T ale intraepiteliului din biopsiile intestinului subțire arată o alterare a subpopulațiilor de celule T ale limfocitelor intraepiteliale (creșterea celulelor γ/δ T). Se spune că această constatare este un marker al potențialului CD. 16 Această procedură este disponibilă doar în foarte puține laboratoare de patologie, ceea ce face utilizarea sa limitată.

În cele din urmă, CD are o asociere foarte puternică cu antigenul limfocitar uman (HLA) al complexului major de histocompatibilitate. Nouăzeci la sută dintre pacienții cu CD au HLA DQ2; restul au DQ8.

Aceste progrese sugerează că simptomele gastro-intestinale sunt absente la majoritatea pacienților cu DC, că definiția sensibilității la gluten nu mai poate fi bazată exclusiv pe prezența enteropatiei și că susceptibilitatea genetică poate fi un marker suplimentar important pentru sensibilitatea la gluten. Având în vedere cunoașterea acestor progrese și abordarea sensibilității la gluten dintr-o perspectivă neurologică, ne-am stabilit să abordăm următoarea întrebare: Sensibilitatea criptică la gluten joacă un rol în boala neurologică?

NEUROLOGIA SENSIBILITĂȚII GLUTENE

În ultimii 8 ani am folosit anticorpi antigliadin pentru a depista pacienții cu disfuncție neurologică de etiologie necunoscută. Studiul nostru original a concluzionat că sensibilitatea la gluten a jucat un rol important în bolile neurologice. 17 Dovezile au fost statistice: pacienții cu boală neurologică de etiologie necunoscută s-au dovedit a avea o prevalență mult mai mare a anticorpilor circulanți antigliadin (57%) în sânge decât subiecții martori sănătoși (12%) sau cei cu tulburări neurologice de etiologie cunoscută. 5%). De atunci am identificat 131 de pacienți cu sensibilitate la gluten și tulburări neurologice de etiologie necunoscută. Tabelul 2 prezintă diagnosticele neurologice pe care le-am întâlnit. Poate că nu este surprinzător că cele mai frecvente manifestări sunt ataxia (cunoscută și sub numele de ataxia glutenică 18) și neuropatia periferică. 19

Neurologia sensibilității la gluten

ATAXIA GLUTENĂ

RMN cerebral al unui pacient cu ataxie glutenică care prezintă debutul rapid al atrofiei cerebeloase pe o perioadă de 15 luni înainte de diagnosticul de ataxie glutenică.

NEUROPATIE PERIFERICA

Neuropatia periferică este a doua manifestare cea mai frecventă a sensibilității la gluten. Screeningul prospectiv al 101 pacienți cu neuropatie periferică idiopatică a arătat că prevalența sensibilității la gluten este de 40% (date nepublicate). Cel mai frecvent tip de neuropatie periferică întâlnită este senzorială axonală (26) urmată de mononeuropatie multiplexă (15), neuropatie motorie pură (10), neuropatie cu fibre mici (patru) și mixtă axonală și demielinizantă (două). Neuropatia este de obicei cronică și de progresie treptată. Pacienții cu neuropatie motorie pură pot evolua către implicarea fibrelor senzoriale.

MANIFESTĂRI NEUROLOGICE MAI COMUNE

Am întâlnit opt ​​pacienți cu miopatie și sensibilitate la gluten. Trei au avut o neuropatie suplimentară. Biopsia musculară a prezentat modificări inflamatorii în cinci. Un pacient a prezentat dovezi ale miozitei corpului de incluziune. Un pacient a avut concentrații scăzute de vitamina D și o miopatie predominant proximală.

Mielopatia este rară în seria noastră și a fost observată doar la doi pacienți.

Am identificat recent un subgrup de pacienți cu sensibilitate la gluten care s-au plâns de cefalee episodică severă, adesea cu deficit neurologic tranzitoriu și anomalii extinse ale substanței albe la RMN. 22 Unii dintre ei au avut, de asemenea, ataxie sau neuropatie. Durerea lor de cap s-a rezolvat odată cu introducerea unei diete fără gluten, deși anomaliile RMN au persistat cel puțin pentru scurta perioadă de urmărire. De asemenea, am constatat o incidență mai mare a sensibilității la gluten la pacienții cu vasculită sistemică și afectare neurologică, reflectând poate natura autoimună a sensibilității la gluten. Există o asociere bine cunoscută a CD cu alte boli autoimune 23 (de exemplu, diabet, boală tiroidiană). Acest lucru ar putea explica descoperirea prezenței anticorpilor antigliadin la toți cei patru pacienți cu sindrom de persoană rigidă.

Unii cercetători consideră că expunerea prelungită la gluten la o persoană sensibilă la gluten poate fi declanșatorul dezvoltării altor boli autoimune. 23

PROBLEME CONTENTIOASE

„Dar anticorpii antigliadin lipsesc de specificitate”

Anticorpii anti-gliadină IgG au fost cel mai bun marker de diagnostic în populația neurologică pe care am studiat-o. Anticorpii anti-gliadină IgG au o sensibilitate foarte mare pentru CD, dar se spune că le lipsește specificitatea. În contextul unei game de anomalii ale mucoasei și a conceptului de potențial CD, acestea pot fi singurul marker imunologic disponibil pentru întreaga gamă de sensibilitate la gluten din care CD este doar o parte. Un sprijin suplimentar pentru argumentele noastre provine din studiile noastre HLA. În cadrul grupului de pacienți cu boală neurologică și sensibilitate la gluten (definită de prezența anticorpilor anti-gliadină), am găsit o asociere HLA similară cu cea observată la pacienții cu CD: 70% dintre pacienți au HLA DQ2 (30% în populație generală), 9% au HLA DQ8, iar restul au HLA DQ1. Găsirea unui marker HLA suplimentar (DQ1) observat la restul de 20% dintre pacienții noștri poate reprezenta o diferență importantă între susceptibilitatea genetică a pacienților cu prezentare neurologică față de cei cu prezentare gastro-intestinală în intervalul sensibilității la gluten.

„Dar anticorpii antigliadin au fost înlocuiți de anticorpii anti-endomiziali și transglutaminazici”

Introducerea unor markeri serologici specifici CD, cum ar fi anti-endomisiu și, mai recent, anticorpii transglutaminazici ar fi putut ajuta la diagnosticarea CD, dar sensibilitatea lor ca markeri ai altor manifestări ale sensibilității la gluten (unde intestinul nu este afectat) este scăzută. Acest lucru reflectă cu siguranță experiența noastră cu pacienții cu sensibilitate la gluten care prezintă disfuncții neurologice. Anticorpii endomisiu și transglutaminază sunt pozitivi doar la majoritatea, dar nu la toți pacienții care au enteropatie. Pacienții cu enteropatie reprezintă doar o treime dintre pacienții cu manifestări neurologice și sensibilitate la gluten. Anticorpii antigliadin, spre deosebire de anticorpii endomisiu și transglutaminază, nu sunt autoanticorpi. Sunt anticorpi împotriva proteinei responsabile de sensibilitatea la gluten.

„Ce fac cu un pacient cu un test anticorp anti-gliadină pozitiv, dar biopsie duodenală normală”

Doar o treime dintre pacienții cu tulburări neurologice asociate cu sensibilitatea la gluten au atrofie viloasă pe biopsia duodenală. Chiar și unii cu markeri biochimici de malabsorbție precum vitamina B12 serică scăzută, concentrații scăzute de folat de celule roșii sau concentrații de vitamina D au avut histologie convențională duodenală normală. 17 Aceste cazuri pot ilustra natura neuniformă a implicării intestinului în boala celiacă și interpretarea inexactă a biopsiilor duodenale de către histopatologii neexperimentați. Datele preliminare bazate pe colorarea subpopulației de celule T din epiteliul intestinului subțire sugerează că acești pacienți au CD potențial. 24 Există, totuși, pacienți în care tulburarea imunologică se îndreaptă în principal către sistemul nervos, cu leziuni mici sau deloc intestinale. Practica noastră este de a oferi o dietă fără gluten acestor pacienți, cu excepția genotipului HLA care nu este în concordanță cu susceptibilitatea la intoleranță la gluten (adică altele decât HLA DQ2, DQ8 sau DQ1). Toți pacienții sunt urmăriți și orice răspuns clinic este documentat.

„Dar pacientul meu nu a răspuns la o dietă fără gluten”

"Nu este daunele nutriționale neurologice?"

DE LA INTEGRĂ LA CREIER

Sensibilitatea la gluten este cel mai bine definită ca o stare de reacție imunologică crescută la persoanele susceptibile genetic. 15 Această definiție nu implică implicarea intestinului. Faptul că sensibilitatea la gluten este considerată în principal ca o boală a intestinului subțire este o concepție greșită istorică. Sensibilitatea la gluten poate fi în primul rând și uneori exclusiv o boală neurologică. 29 Absența unei enteropatii nu ar trebui să excludă pacienții de la tratamentul cu o dietă fără gluten. Diagnosticul precoce și eliminarea factorului declanșator prin introducerea dietei fără gluten este o intervenție terapeutică promițătoare. Anticorpii IgG antigliadin ar trebui să facă parte din investigația de rutină a tuturor pacienților cu disfuncție neurologică a etiologiei obscure, în special a pacienților cu ataxie și neuropatie periferică.

Mulțumiri

În prezent, efectuăm un studiu al efectului dietei fără gluten la pacienții cu ataxie glutenică și am saluta recomandările pacienților cu ataxie idiopatică sporadică. Am primit fonduri de la SHS International și Ultrapharm Ltd pentru un studiu pilot al efectului dietei fără gluten asupra pacienților cu disfuncție neurologică și sensibilitate la gluten și o subvenție de la The Friedreich's Ataxia Group pentru cercetarea mecanismelor imunologice ale patogeniei ataxiei glutenului.