Acțiune

Dr. Thomas Lönngren
Director executiv, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMEA)
7 Westferry Circus
Canary Wharf
Londra E14 4HB
Regatul Unit

rimonabant

Dragă Dr. Lonngren,

Această scrisoare urgentă este scrisă în lumina unei reuniuni EMEA din această săptămână, care va discuta, printre alte subiecte, o posibilă modificare a statutului de reglementare al medicamentului anti-obezitate rimonabant (Accomplia).

Introducere

În ultimele trei luni, comitete consultative separate ale FDA care au evaluat etoricoxibul (Arcoxia) și rimonabantul au votat 20-1 (12 aprilie) și 14-0 (13 iunie, respectiv), împotriva aprobării acestor medicamente pentru utilizare în Statele Unite State. Aceiași doi compuși, disponibili în UE din 2002 (etoricoxib) și 2006 (rimonabant), au fost documentați că au o multitudine de probleme, inclusiv profiluri de siguranță și eficacitate, care sunt cel mai bine dubioase. Decizia fiecăruia dintre aceste comitete consultative a fost că riscurile drogurilor le-au depășit beneficiile și că nu erau potrivite pentru a fi utilizate de către oamenii din S.U.A. Sperăm că EMEA își va reconsidera poziția față de aceste două medicamente și solicităm insistent ca atât etoricoxibul, cât și rimonabantul să fie îndepărtate cu promptitudine de pe piață. Dacă nu reușiți să faceți acest lucru, vă asigurați că vătămarea continuă a sănătății europenilor cauzată de medicamente fără beneficii unice și riscuri bine documentate.

Etoricoxib

Comitetul consultativ al FDA care a analizat etoricoxib nu a putut justifica recomandarea aprobării sale din cauza unui profil risc/beneficiu total inacceptabil. EMEA a arătat o anumită îngrijorare cu privire la inhibitorii Cox-2 în general, comandând două rapoarte CHMP privind AINS și recomandând medicilor „să utilizeze cea mai mică doză eficientă [de inhibitori COX-2] pentru cea mai scurtă durată posibilă a tratamentului.” [1] Chiar și cu acest avertisment în vigoare, cu toate acestea, Arcoxia a înregistrat vânzări de 265 milioane dolari pentru 2006 în cele 63 de țări în care este aprobată.

Considerarea etoricoxibului implică trei variabile de rezultat: eficacitatea relativă a osteoartritei (OA), riscul cardiovascular relativ și toxicitatea gastrointestinală relativă (complicații grave, cum ar fi perforația, sângerarea și obstrucția). O evaluare cuprinzătoare a fiecăruia dintre aceste trei domenii arată că medicamentul este în mod clar impropriu chiar și pentru utilizarea limitată recomandată în prezent în UE.

Primul considerent, eficacitatea relativă, este cel mai ușor de discutat, deoarece Merck admite, în concluziile sale, că „tratamentul o dată pe zi cu etoricoxib 60 mg arată o eficacitate comparabilă cu naproxen 1000 mg (500 mg de 2 ori pe zi) și cu diclofenac 150 mg (50 mg ). De 3 ori pe zi) la pacienții cu OA. ”[2] Astfel, același efect terapeutic poate fi atins prin utilizarea altor medicamente și, după cum se va discuta, mai sigure. În timpul audierii comitetului consultativ, Merck nu a putut furniza dovezi din niciun studiu care să ateste că existau persoane care nu au răspuns anterior la alte AINS care, atunci când au fost randomizate pentru a obține etoricoxib sau alt AINS, au răspuns mai bine la etoricoxib. [3]

Pentru a doua variabilă, riscul cardiovascular relativ, este clar că etoricoxibul determină un risc crescut de evenimente vasculare comparativ cu placebo, precum și alte tratamente disponibile. Deoarece acest lucru s-a dovedit a fi o problemă pentru inhibitorii COX-2 ca o clasă, [4], [5] este esențial să se utilizeze un comparator neselectiv AINS, cum ar fi naproxen, spre deosebire de diclofenac, care a fost utilizat de compania de medicamente pentru comparație. American Heart Association a constatat că riscul cardiovascular relativ al naproxenului în comparație cu placebo a fost de 0,92, nu semnificativ diferit de 1. Pentru diclofenac, totuși, riscul cardiovascular crescut a fost semnificativ de 1,63 ori placebo. [6]

Contrastarea etoricoxibului cu naproxenul arată că fostul medicament este, de fapt, nesigur. Dr. David Graham de la FDA a prezentat dovezi că, deși riscul relativ al unui eveniment advers a fost 0,96 comparând etoricoxibul cu diclofenacul, atunci când naproxenul a fost comparatorul, raportul a sărit la 2,72 (IC 95%: 1,18-6,27). [7] Evenimentele adverse aici includ cel mai frecvent MI, fatal; MI, moarte subită; și angină instabilă, precum și accidente vasculare cerebrale, cel mai mare număr de evenimente fiind MI și accidente vasculare cerebrale. [8]

Cu toate acestea, chiar și în comparație cu diclofenacul, există sugestii de risc cardiovascular crescut pentru etoricoxib. Raportul CHMP al EMEA privind AINS descrie date din programul MEDAL care constată că „evenimentele cardiorenale, cum ar fi edemul, hipertensiunea și insuficiența cardiacă au fost mai frecvente și severe cu etoricoxib [comparativ cu diclofenacul], iar acest lucru poate avea relevanță indirectă pentru evenimentul trombotic pe termen lung rate. ” Aceste efecte ajută la explicarea creșterii semnificative statistic a pacienților care au întrerupt tratamentul cu etoricoxib din cauza evenimentelor adverse legate de hipertensiune arterială. [9] Acest lucru este în comparație cu diclofenacul care, după cum sa menționat anterior, are propriile riscuri și ar trebui probabil reevaluat și din perspectiva siguranței. În general, FDA a arătat o mare îngrijorare cu privire la datele cardiovasculare cu Dr. Graham a concluzionat că riscul crescut de CV al etoricoxibului a prezentat o „consecință enormă a sănătății publice și a populației” [10].

Este important, de asemenea, a ieșit la iveală recent că complicațiile gastrointestinale ale utilizării AINS nu reprezintă o problemă atât de mare pe cât se presupusese anterior. În timpul ședinței Comitetului consultativ pentru artrită (AAC) Dr. Fries a clarificat că numărul adesea citat de 16.500 de decese pe an din cauza sângerării GI superioare din utilizarea tuturor AINS combinate, care emanase din cercetările sale, a fost foarte umflat și că numărul real ar fi mai mic de 2.500. [15]

Cazul etoricoxib pare a fi un exemplu clar de medicament cu un profil nefavorabil beneficiu-risc. Medicamentul prezintă riscuri cardiovasculare semnificative, în absența unui beneficiu în ceea ce privește eficacitatea sau a complicațiilor GI grave reduse comparativ cu AINS mai vechi. După cum sa menționat mai sus, membrii comitetului consultativ al FDA au fost de părere că nu există o anumită populație de pacienți care să beneficieze în mod clar de acest medicament. [16]

Mii, probabil zeci de mii de pacienți au avut deja atacuri de cord inutile, deoarece au luat unul dintre medicamentele COX-2 comercializate sau comercializate anterior, în loc de alternative clar mai sigure. Când a fost ridicată problema riscului cardiovascular în AINS deja aprobate, Dr. Jenkins de la FDA a declarat AAC în deliberarea lor despre etoricoxib „pe măsură ce obțineți mai multe informații, trebuie să aplicați aceste informații noi ... Știința s-a schimbat”, a întrebat „care ar trebui să fie poziția noastră de reglementare astăzi în 2007, având în vedere ceea ce știm despre risc cardiovascular, despre beneficiile GI, despre tolerabilitate, despre beneficii în ceea ce privește eficacitatea în comparație cu alte terapii? ”[17] AAC a deliberat acest punct și a decis că riscurile etoricoxibului au depășit cu mult beneficiile sale până la punctul în care nu era adecvat pentru utilizare. Îndemnăm EMEA să pună aceeași întrebare. Luând în considerare noile informații care au ieșit la iveală de la aprobarea medicamentului în 2002, credem că EMEA va ajunge la aceeași concluzie și va elimina rapid etoricoxibul de pe piață.

Rimonabant

Comitetul consultativ al FDA s-a reunit pentru a examina rimonabantul pentru tratamentul obezității în Statele Unite și-a exprimat lipsa totală de încredere în datele disponibile care caracterizează profilurile de siguranță și risc-beneficiu ale medicamentului [18], care au fost deja utilizate de peste 130.000 de persoane în UE. [19]

O preocupare majoră a membrilor comitetului a fost calitatea scăzută și ambiguitatea datelor actuale. [20] Cele patru studii RIO publicate, pe care se bazează toată eficacitatea Sanofi și o mare parte din concluziile lor de siguranță, au fost afectate de rate de întrerupere de 32% -49%. [21], [22], [23], [24] Combinate cu alte întrebările care au apărut cu privire la calitatea metodologică a celor patru studii, inclusiv metoda de randomizare, ascundere a alocării și orbire, [25] ratele ridicate de uzură servesc pentru a pune în discuție concluziile privind siguranța și eficacitatea.

Deoparte, însă, informațiile din aceste studii arată încă o incidență îngrijorătoare a evenimentelor adverse cauzate de rimonabant. În special 26% dintre subiecții tratați cu rimonabant de 20 mg vs. 14% dintre subiecții tratați cu placebo au prezentat un simptom psihiatric ca eveniment advers. S-a observat că rimonabantul provoacă o creștere semnificativă statistic a incidenței depresiei, anxietății, insomniei și atacului de panică [26], incluzând „dublarea riscului de depresie la un subgrup de pacienți care nu au avut nici măcar antecedente de boli psihiatrice ”Conform comitetului consultativ al FDA. [27] Dovezile pentru creșterea depresiei sunt deosebit de îngrijorătoare pentru un medicament orientat către obezi, o populație care s-a dovedit a avea o incidență semnificativ mai mare a depresiei și a tulburărilor alimentare în comparație cu persoanele care nu sunt obeze. [28], [29]

Cu toate acestea, cea mai mare preocupare privind siguranța se referă la dovezi puternice că rimonabantul provoacă o creștere a suicidului, inclusiv tendințele suicidare. Meta-analiza FDA a studiilor de rimonabant pentru comitetul consultativ a arătat o creștere cu 80-100% a riscului relativ de idei suicidare pentru grupurile de rimonabant, reprezentând o creștere de 3,3% a riscului absolut. Această constatare a fost văzută ca fiind plauzibilă din punct de vedere biologic, pe baza cunoașterii actuale a receptorului CB1 și în concordanță cu incidența crescută a depresiei în studiile clinice după utilizarea medicamentului. [30] Recenzorul FDA privind siguranța și eficacitatea Dr. Amy Egan a declarat despre legătura dintre rimonabant și tulburările psihiatrice asociate cu suiciditatea „credem cu tărie că este cauzală” [31].

Dr. De asemenea, Egan a declarat că un pacient ar fi rănit (provocând un episod de idei suicidare) pentru fiecare trei sute tratați. Ea a menționat că acest număr poate fi chiar scăzut „dat fiind faptul că: procentele mai mari de pacienți cu rimonabant au renunțat la studii din cauza evenimentelor adverse psihiatrice” [30].

O altă problemă cu informațiile preluate din studiile efectuate până acum este lipsa datelor de siguranță pe termen lung. Dintre studiile efectuate până în prezent, două au avut o durată de doi ani, în timp ce ceilalți doi au avut un an. Deoarece rimonabantul este primul medicament din clasa sa, nu există date care să evalueze efectul pe termen lung al antagonizării sistemului canabinoid larg răspândit. Greutatea pierdută în timpul utilizării rimonabantului este recâștigată după întreruperea utilizării [32], [33] ceea ce înseamnă că, dacă medicamentul trebuie să fie eficient, va trebui prescris pe termen lung. Având în vedere acest fapt, lipsa completă de date privind utilizarea rimonabantului la oameni pe o perioadă extinsă de timp este motiv de îngrijorare semnificativă.

Insuficiența datelor este deosebit de alarmantă în contextul unui medicament care acționează central, modulând efectele unui sistem de neurotransmițător larg răspândit și relativ puțin studiat. Receptorii CB1 au fost observați în regiunile olfactive și corticale ale creierului (neocortex și cortex pyiform), hipocamp și amigdala, ganglionii bazali, nucleii talamici și hipotalamici, cortexul cerebelos și nucleii trunchiului cerebral, precum și în zonele periferice ale sistemului nervos autonom., ficat, mușchi, tractul gastro-intestinal și țesutul adipos, [34] glanda pituitară, celulele imune și țesuturile reproductive. [35] Datele la animale sugerează că funcția anormală a receptorului CB1 poate duce la funcționarea defectuoasă a reproducerii, [36], [37], [38], [39] mortalitate crescută, [40] și efecte cardiovasculare adverse. [41] Este rezonabil să credem că aceste efecte ar putea fi relevante la nivelurile de dozare la om, deoarece, după cum spune Dr. Karen Davis-Bruno de la FDA a explicat, „există diferențe limitate, dacă există, între expunerile care generează efectul farmacologic dorit și cele asociate cu toxicitate semnificativă la animale” [42].

O recentă revizuire amănunțită a rimonabantului de către baza de date Cochrane de analize sistematice a concluzionat că 1) că pierderea medie în greutate este „modestă” și 2) sunt necesare studii mai riguroase de eficacitate și siguranță pentru „evaluarea completă a raportului risc-beneficiu al acestui nou medicament. ”[43] Aceasta este o caracterizare alarmantă pentru un medicament care este aprobat în prezent în 42 de țări și comercializat în 20. [44] Până când nu sunt prezentate astfel de studii suplimentare pentru a atenua îngrijorările cu privire la posibilele pericole ale utilizării rimonabantului, credem cu tărie că publicul larg nu ar trebui să fie expus rimonabantului.

În rezumat, solicităm EMEA să revizuiască cele mai recente date care ghidează deciziile FDA de a nu permite S.U.A. comercializare pentru etoricoxib sau rimonabant. Este foarte probabil, dacă nu sigur, că atunci când o veți face veți decide să scutiți europenii de aceste două medicamente care au fost considerate prea periculoase, în raport cu beneficiile lor, pentru a fi permise în S.U.A. piaţă.

Sidney M. Wolfe, M.D.
Director
Grupul public de cercetare a sănătății cetățenilor

Benjamin Wolpaw
Cercetător de personal

[1] „Comunicat de presă Agenția Europeană pentru Medicamente încheie acțiuni privind inhibitorii COX-2”. 27 iunie 2005.

[2] Reuniunea Comitetului consultativ FDA pentru artrită Acroxia 20 și 60 mg pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei Document de informare. Merck. 2007.

[3] Arcoxia (Etoricoxib). Reuniunea Comitetului consultativ pentru artrită, 12 apr. 2007, brevetul U.S. Food and Drug Administration (CDER). Compania de raportare a capitalului.

[4] Raport public de evaluare CHMP pentru medicamente care conțin medicamente antiinflamatoare nesteroide neselective. EMEA. 2006.

[5] Psaty, Bruce și Noel Weiss. „Studiile AINS și alegerea comparatorilor - întrebări de importanță pentru sănătatea publică”. NEJM (2007).

[6] Recomandări AHA: Antman și colab. Circulaţie. Martie 2007.

[7] Graham, David J. „O perspectivă epidemiologică asupra Etoricoxib”. FDA. AAC. 12 aprilie 2007.

[8] Prezentarea FDA la ședința 2/05

[9] Raport public de evaluare CHMP pentru medicamente care conțin medicamente antiinflamatoare nesteroide neselective. EMEA. 2006.

[10] Graham, David J. „O perspectivă epidemiologică asupra Etoricoxib”. FDA. AAC. 12 aprilie 2007.

[11] Raport public de evaluare CHMP pentru medicamente care conțin medicamente antiinflamatoare nesteroide neselective. EMEA. 2006.

[12] Arcoxia (Etoricoxib). Reuniunea Comitetului consultativ pentru artrită, 12 apr. 2007, brevetul SUA nr. Food and Drug Administration (CDER). Compania de raportare a capitalului.

[13] Raport public de evaluare a CHMP pentru medicamente care conțin medicamente antiinflamatoare nesteroide neselective. EMEA. 2006.

[14] Arcoxia (Etoricoxib). Reuniunea Comitetului consultativ pentru artrită, 12 apr. 2007, brevetul U.S. Food and Drug Administration (CDER). Compania de raportare a capitalului.

[17] Arcoxia (Etoricoxib). Reuniunea Comitetului consultativ pentru artrită, 12 apr. 2007, brevetul U.S. Food and Drug Administration (CDER). Compania de raportare a capitalului.

[18] Proces-verbal sumar. Reuniunea Comitetului consultativ al FDA, 13 iunie 2007, FDA.

[20] Proces-verbal sumar. Reuniunea Comitetului consultativ al FDA, 13 iunie 2007, FDA.

[21] Van Gaal, Luc F., Aila M. Rissanen, Andre J. Sheen și colab. Efectele blocantului receptorilor cannabinoizi-1 asupra reducerii greutății și factorilor de risc cardiovascular la pacienții supraponderali: experiență de 1 an din studiul RIO-Europe. Lancet 365 (2005): 1389-1397.

[22] Pi-Sunyer, F, Louis J. Aronne și Hassan M. Heshmati. "Efectul Rimonabant, un blocant al receptorilor canabinoizi-1, asupra greutății și factorilor de risc cardiometabolici la pacienții supraponderali sau obezi (RIO-America de Nord: un studiu controlat randomizat)." JAMA 295.7 (2006): 761-775.

[23] Scheen, Andre J., Nick Finer și Priscilla Hollander. Eficacitatea si tolerabilitatea Rimonabant la pacientii supraponderali sau obezi cu diabet de tip 2: un studiu controlat randomizat. Lancet 368 (2006): 1660-1672.

[24] Despres, Jean-Pierre, Alain Golay și Lars Sjostrom. Efectele Rimonabant asupra factorilor de risc metabolici la pacientii supraponderali cu dislipidemie. NEJM 353 (2005): 2121-34.

[25] Curioni, C. și C. Andre. „Rimonabant pentru supraponderalitate sau obezitate (recenzie).” Baza de date Cochrane de recenzii sistematice (2006).

[26] FDA Briefing Document Zimulti (Rimonabant) Tablete 20 Mg. Comitetul consultativ al FDA - 13 iunie 2007. 22-28.

[27] Proces-verbal sumar. Reuniunea Comitetului consultativ al FDA, 13 iunie 2007, FDA.

[28] Faith, Myles S., Patty E. Matz și Marie A. Jorge. „Obezitatea - Asociațiile depresiei în populație”. Journal of Psychosomatic Research 53 (2002): 935-942.

[29] Golay, Alain, Anne Laurent-Jaccard, Frank Habicht, Jean-Pierre Gachoud, Mireille Chabloz, Anne Kammer și Yves Schutz. "Efectul Orlistat la pacienții obezi cu tulburare alimentară excesivă." Farmacologie și terapie 13 (2005): 1701-1708.

[30] Egan, Amy G. „Rimonabant Safety and Efficacy Review”. FDA. Reuniunea Comitetului consultativ pentru medicamente endocrinologice și metabolice. 13 iunie 2007.

[32] Pi-Sunyer, F, Louis J. Aronne și Hassan M. Heshmati. "Efectul Rimonabant, un blocant al receptorilor canabinoizi-1, asupra greutății și a factorilor de risc cardiometabolici la pacienții supraponderali sau obezi (RIO-America de Nord: un studiu controlat randomizat)." JAMA 295.7 (2006): 761-775.

[33] Redacția Prescrire. „Rimonabant”. Prescrire International 15 (2006): 123-126.

[34] Redacția Prescrire. „Rimonabant”. Prescrire International 15 (2006): 123-126.

[35] Pertwee, RG. "Farmacologia receptorilor canabinoizi și a liganzilor lor." International Journal of Obesity 30 (2006): s13-s18. www.nature.com/ijo

[37] Wang, Haibin, Huirong Xie, Yong Guo și colab. „Deficitul de acid gras al amidei hidrolazei limitează evenimentele de sarcină timpurie”. Jurnalul de investigații clinice 116 (2006): 2122-2131.

[38] Wang, Haibin, Yong Guo, Dingzhi Wang și colab. „Semnalizarea aberantă a canabinoizilor afectează transportul ovviductal al embrionilor”. Nature Medicine 10 (2004): 1074-1080.

[39] Liu, W.M., E.K. Duan și Y.J. Salut. "Efectele anandamidei asupra implantării embrionilor la șoarece." Life Sciences 71 (2002): 1623-1632.

[40] Zimmer, Andreas, Anne M. Zimmer și Andrea G. Hohmann. „Creșterea mortalității, hipoactivității și hipoalgeziei la șoarecii knaborați cu receptor CB1 canabinoid”. PNAS 96 (1999): 5780-5785.

[41] Pacher, Pal, Sandor Batkai și George Kunos. "Sistemul endocannabinoid ca țintă emergentă a farmacoterapiei." ASPET 58 (2006): 389-462.

[42] Davis-Bruno, Karen. "Prezentare generală non-clinică: Toxicitatea SNC cu Rimonabant." FDA. Reuniunea Comitetului consultativ pentru medicamente endocrinologice și metabolice. 13 iunie 2007.