Sadishkumar Kamalanathan

Departamentul de endocrinologie, JIPMER, Puducherry, India

Jaya Prakash Sahoo

1 Departamentul de endocrinologie, PIMS, Puducherry, India

Thozhukat Sathyapalan

2 Departamentul de endocrinologie academică, diabet și metabolizare, Hull York Medical School, Hull, Regatul Unit

Abstract

Sindromul ovarului polichistic afectează 6-15% dintre femeile de vârstă reproductivă din întreaga lume. Este asociat cu un risc crescut de avort spontan, diabet zaharat gestațional, tulburări hipertensive ale sarcinii, nașterea prematură și nașterea copiilor mici pentru vârsta gestațională. Multe studii privind problemele legate de fiziopatologie și gestionarea acestor complicații au fost publicate recent. Aceste probleme sunt examinate aici folosind articole relevante preluate din baza de date Pubmed, în special din cele publicate în trecutul recent.

I NTRODUCERE

Sindromul ovarului polichistic (SOP) este o tulburare eterogenă constând în hiperandrogenism clinic sau biochimic cu disfuncție ovulatorie care exclude cauzele secundare ale acestuia. Criteriile sale de diagnostic au fost modificate de-a lungul perioadei de timp [1,2] și prevalența sa variază în mare măsură de la 6 la 15% în populația generală în funcție de etnia studiată și de criteriile utilizate. [3,4] Este probabil cea mai frecventă tulburare endocrină în reproducere femei de varsta.

Problemele de reproducere cu SOP sunt multiple începând cu cicluri anovulatorii care duc la subfertilitate. După concepție, femeile PCOS prezintă un risc crescut de pierdere precoce a sarcinii (EPL). După trecerea cu succes a primului trimestru, întâlnesc frecvent complicații ulterioare ale sarcinii, cum ar fi diabetul zaharat gestațional (GDM), hipertensiunea arterială indusă de sarcină (PIH), preeclampsia, nașterea prematură și nașterea unui copil mic pentru vârsta gestațională (SGA). Abordarea eficientă a problemelor metabolice și reproductive legate de sarcină constituie piatra de temelie a managementului SOP.

Mediu normal de sarcină

Sarcina normală se caracterizează prin inducerea rezistenței la insulină asociată cu hiperinsulinemie compensatorie în al doilea și al treilea trimestru. Această rezistență la insulină în timpul sarcinii normale este o adaptare fiziologic avantajoasă menită să limiteze absorbția de glucoză maternă și să asigure manevrarea nutrienților la fătul în creștere. Este probabil mediat de creșterea nivelurilor hormonale de estradiol, progesteron, prolactină, cortizol, gonadotropină corionică umană, hormon de creștere placentar (PGH) și lactogen uman placentar (HPL).

HPL și PGH sunt hormonii responsabili în principal de rezistența la insulină în timpul sarcinii. HPL este responsabil pentru creșterea adaptativă a secreției de insulină necesară sarcinii și pentru devierea metabolismului matern al carbohidraților în metabolismul grăsimilor în al treilea trimestru. PGH pare a fi un factor de creștere paracrină care reglează parțial nevoile metabolice și de creștere ale fătului. Barbour și colab. a demonstrat recent inducerea rezistenței la insulină hiperinsulinemică la șoarecii transgenici cu PGH. [5] Ei au demonstrat, de asemenea, anomalii ale semnalizării insulinei în țesutul muscular scheletic al acestor șoareci, care prezintă o remarcabilă similaritate cu țesutul găsit la femeile însărcinate normale.

Există o creștere de aproximativ 200 până la 250% a secreției de insulină la femeile slabe cu toleranță normală la glucoză cu avansarea gestației. [6] Cu toate acestea, există o creștere comparativ mai puțin robustă a nivelurilor de insulină la femeile obeze cu toleranță normală la glucoză. În sarcina normală, există o expresie scăzută a transportorului GLUT-4 în țesutul adipos matern [7], dar nu și în mușchiul scheletic. Mușchiul scheletic este principalul loc al eliminării in vivo a glucozei mediată de insulină. Prin urmare, mecanismele pentru rezistența la insulină în timpul sarcinii normale se află în mușchiul scheletal, fie în căile de semnalizare a insulinei, fie în translocația anormală GLUT-4. [8]

Sindromul ovarului polichistic și sarcina

sindromul

Patogenia pierderii precoce a sarcinii în sindromul ovarului polichistic

L UTEINIZAREA H ORMONULUI ȘI A REALITĂȚII P REGNANȚEI

Mai multe studii au legat niveluri crescute de LH cu EPL la femeile cu SOP. Probabilitatea avortului spontan a crescut, iar rata de concepție a scăzut în comparație cu cele cu LH normal la femeile cu PCOS. [15] Scăderea ratei avortului spontan la pacienții cu PCOS care au suferit supresie hipofizară pe termen lung cu un agonist GnRH a fost documentată în studiile ulterioare. [16,17] Cu toate acestea, două studii succesive cu femei PCOS cu IMC normal nu au demonstrat îmbunătățirea ratei nașterii vii cu Suprimarea LH utilizând agoniști GnRH. [18,19] Rezultatele diferite din studiile anterioare pot fi confundate de efectele obezității asupra rezultatului sarcinii.

A NDROGENI ȘI E ARLY P REGNANCY L OSS

Se presupune că hiperandrogenemia este o altă cauză probabilă a EPL la femeile cu PCOS. Hiperandrogenemia și/sau hiperandrogenismul clinic sunt considerate în prezent o condiție esențială pentru diagnosticarea SOP. [2] Raporturile crescute de testosteron liber/total și nivelurile izolate de testosteron liber și total s-au dovedit a fi predictive ale EPL la femeile cu PCOS în două studii diferite. [20,21] Un alt studiu realizat de Okon și colab. au găsit concentrații mai mari de testosteron în rândul pacienților cu „avort spontan recurent” cu și fără PCOS în comparație cu controalele fertile normale. [22] Autorii au postulat că nivelurile ridicate de androgen antagonizează estrogenul, care poate afecta negativ dezvoltarea și implantarea endometrială.

Apparao și colab. a studiat performanța reproductivă slabă observată la femeile cu SOP și a sugerat că aceasta se poate datora parțial creșterii concomitente atât a androgenilor serici, cât și a creșterii receptorilor de androgen endometrial. [23] Steroizii sexuali reglează receptivitatea uterină pentru implantarea embrionilor prin controlul expresiei genei HOXA10 [24] care este reglată spațial și temporal în timpul dezvoltării embrionare. Testosteronul crescut în PCOS reglează în jos expresia genei HOXA10, scăzând astfel receptivitatea și implantarea uterină.

AM FĂCUT F IBRINOLIZĂ ȘI E ARLY P REGNANCY L OSS

Activitatea ridicată a inhibitorului activatorului plasminogen-1 (PAI-1) sa dovedit a fi asociată cu pierderea recurentă a sarcinii la femeile cu avort spontan recurent inexplicabil și, de asemenea, sa dovedit a fi semnificativ mai mare la femeile cu SOP, independent de IMC. Glueck și colab. a constatat că activitatea PAI-1 este un factor de risc independent pentru avort spontan, posibil datorită afectării fibrinolizei, care duce la insuficiență placentară prin creșterea trombozei patului placentar. [25] Palombo și colab. s-au documentat rezultatele îmbunătățite ale sarcinii cu metformină la femeile supraponderale cu PCOS și au corelat-o cu niveluri semnificativ reduse de activitate PAI-1 rezultate în urma tratamentului. [26] Reducerea EPL la femeile PCOS care au redus nivelurile de PAI-1 în timpul tratamentului cu metformină a fost confirmată într-un studiu mai amplu de cohortă. [27] În plus, femeile SOP care au primit metformină, dar nu au avut reduceri ale PAI-1, au continuat să aibă rate crescute de avort spontan.

REZISTENȚA ȘI ÎNSULINĂ ȘI ÎNTREBĂTUREA ÎN REGNANȚĂ

Se consideră că femeile SOP sunt puternic asociate cu rezistența la insulină și hiperinsulinemia compensatorie [28], care sa dovedit a fi contribuită independent de obezitatea prevalentă în rândul femeilor SOP. [29] Această rezistență la insulină hiperinsulinemică este implicată în fiziopatologia EPL. Cu toate acestea, mecanismul exact pentru acesta rămâne evaziv în prezent, deși au fost propuși diferiți factori pentru efectul său. Acestea includ efectul său asupra maturării ovocitelor, absorbției și metabolismului glucozei, implantării, modificării expresiei genei HOXA10 și reducerea concentrațiilor serice de glicodelină și proteine-1 care leagă IGF (IGFBP-1).

S-a documentat că absorbția deficitară a glucozei cauzată de reglarea descendentă a receptorului IGF-I a dus la apoptoza blastocistului. [30] S-a demonstrat că hiperglicemia în fundalul rezistenței la insulină hiperinsulinemică induce expresia caspazei, o enzimă care declanșează apoptoza blastocistului. [31] În plus, expresia GLUT 4 s-a dovedit a fi semnificativ mai scăzută în celulele endometriale ale femeilor cu PCOS obez hiperinsulinemice comparativ cu cele de la femeile cu PCOS normoinsulinemice sau martori. [32]

FUNCȚIUNEA NDOMETRIALĂ ȘI L A S E P E R A N A R A C I N A R A N A

Implantarea embrionară este afectată de receptivitatea endometrială care pare să fie afectată în SOP. Atașarea inițială a embrionului este mediată prin anumite molecule de adeziune celulară, cum ar fi integrina β3 localizată pe suprafața luminală a endometrului [33], iar aceste molecule sunt scăzute la femeile cu PCOS. [23] Proteinele secretoare endometriale precum glicodelina și IGFBP-l sunt esențiale pentru implantarea și menținerea sarcinii. Glicodelina poate fi implicată în dezvoltarea placentară timpurie prin efectul său modulator asupra celulelor imune și trofoblaste. [34] IGFBP-1 joacă un rol important în fiziologia reproducerii feminine umane, reglând ciclurile menstruale, pubertatea, ovulația, decidualizarea și creșterea fetală. Atât nivelurile serice de glicodelină, cât și cele de IGFBP-l s-au dovedit a fi semnificativ mai mici la femeile cu EPL în primul trimestru de Jakubowicz și colab.

O BESITATEA ȘI O BĂRBĂTUREA E REALĂ

Un risc crescut de avort spontan a fost găsit într-o meta-analiză care investighează asocierea dintre obezitate și avort spontan [36]. Există o relație inversă puternică între IMC și IGFBP-1 seric în populația generală. [37] O meta-analiză recentă a studiat rolul IGFBP-1 în patogeneza PCOS care controlează influența IMC. [38] A sugerat că scăderea nivelului seric al IGFBP-1 nu are un rol în patogeneza PCOS, dar este probabil să rezulte din prevalența ridicată a obezității la femeile PCOS. Wang și colab. a efectuat un studiu care a sugerat că riscul mai mare de avort spontan observat la femeile cu SOP este probabil cauzat de prevalența ridicată a obezității și de tipul de tratament pe care îl primesc. [39]

SINDROMUL O OLICISTIC VARIAȚI ȘI D IABETE G ESTATIVE

GDM complică 40-50% din sarcinile PCOS. [40] Intervine în sarcină atunci când celulele β pancreatice nu pot depăși rezistența la insulină suprapusă a sarcinii asupra rezistenței la insulină intrinsecă a femeilor cu PCOS. S-a demonstrat că GDM complică sarcina PCOS mai frecvent decât sarcina normală în majoritatea studiilor. Unii dintre aceștia aveau obezitatea ca factor confuz și, prin urmare, ar fi putut crește riscul real. Urman și colab. au constatat că femeile SOP prezintă un risc crescut de diabet gestațional independent de indicele de masă corporală. [41] Li și colab. a prezentat un risc crescut de GDM și preeclampsie la femeile cu PCOS neponderale/obeze și acest risc părea că se datorează PCOS în sine, mai degrabă decât obezității. [42] Cu toate acestea, Haakova și colab. a demonstrat că femeile SOP au prezentat un risc comparabil de GDM sau PIH ca cel al controalelor normale potrivite în funcție de vârstă și greutate. [43] Două studii au arătat că IMC> 25 kg/m 2 este cel mai mare predictor pentru GDM. [44,45] O recenzie sistematică recentă și meta-analiză de Toulis, și colab. a concluzionat că riscul mai mare de GDM la femeile cu SOP a fost o constatare îndoielnică. [46] Aceste rezultate contradictorii pot fi cauzate de eterogenitatea SOP și diversitatea metodologică dintre studii.

SINDROMUL O OLICISTIC VARIAȚI ȘI D ISPENȚIA HPERTENSIVĂ ÎN REGNANȚA P

HDP apare la 8% din sarcinile PCOS. [47] Include PIH, definită ca hipertensiune cu debut nou în timpul sarcinii după 20 de săptămâni de gestație și preeclampsie, definită ca PIH cu proteinurie. Există o asociere inconsistentă între PCOS și HDP. Diamant și colab. [48] au prezentat o incidență crescută a preeclampsiei la femeile cu PCOS, dar grupul de control nu a fost egalat cu IMC. Haakova și colab. și Mikola și colab. Prevalența comparabilă documentată a preeclampsiei între femeile care suferă de PCOS și femeile care nu sunt PCOS [43,44] Radon și colab. a arătat o creștere semnificativă a incidenței PIH la femeile cu femei PCOS chiar și după potrivirea cu IMC. [49] O meta-analiză realizată de Kjeruff a arătat că femeile PCOS prezintă un risc crescut de preeclampsie (OR-4.23) sau PIH (OR-4.07). [11] De Vries și colab. au demonstrat o prevalență crescută a preeclampsiei și o prevalență similară a PIH în grupul PCOS în comparație cu grupul non-PCOS asociat cu IMC. [50]

SINDROMUL O OLICISTIC VAREAZĂ ȘI P RETERMĂ ELIVERII

Nașterile premature complică 6-15% din sarcinile femeilor cu SOP. [51] Poate fi asociat cu un factor confuz al sarcinilor multiple induse ca urmare a utilizării diferitelor regimuri de inducție a ovulației la femeile SOP. Preeclampsia în sine este un factor de risc pentru nașterile premature. Meta-analiză de Boomsma, și colab. au arătat că sugarii femeilor cu SOP au avut o greutate la naștere semnificativ mai mică la naștere, deși semnificația s-a pierdut atunci când au fost analizate doar studii de validitate mai mare. Sir-Petermann și colab. a demonstrat o prevalență semnificativ mai mare a nou-născuților SGA la sugarii de mame PCOS care nu ar putea fi atribuită complet complicațiilor sarcinii și păreau a fi mai mult legată de starea PCOS a mamei. [52] Dar alte studii nu au reușit să arate vreo relație între nașterile premature și SOP.

Tratamentul complicațiilor în sindromul ovarului polichistic

Rezistența la insulină, atât intrinsec, cât și datorită obezității suprapuse, formează cel mai important mecanism patogenetic pentru complicațiile PCOS. Prin urmare, pare logic să se trateze complicațiile PCOS cu sensibilizatori la insulină. Metformina este sensibilizantul utilizat în mod obișnuit pentru insulină. Glueck și colab. a documentat beneficiul metforminei pentru reducerea EPL într-un studiu pilot inițial al femeilor cu PCOS comparativ cu cel al controalelor istorice. [53] Ulterior, aceștia au prezentat rezultate similare într-o cohortă mai mare necontrolată. [54] Rezultatele lor folosind metformina au fost confirmate într-un studiu retrospectiv controlat de Jakubowicz și colab. [12] Metformina își exercită acțiunea prin reducerea greutății corporale, a insulinei și a nivelurilor de PAI-1, [26,53] de androgeni și de LH, [55] și prin creșterea nivelurilor serice de IGFBP-1 și a nivelurilor de glicodelină. [56] Eng, și colab. a demonstrat că metformina activează AMP kinaza (AMPK) îmbunătățind direct semnalizarea insulinei în blastocist, ducând la îmbunătățirea rezultatelor sarcinii. [57]

Majoritatea studiilor care au arătat beneficiul metforminei în reducerea EPL au fost fie studii observaționale, fie studii non-randomizate, neajustate pentru confuzori majori și au inclus un număr mic de subiecți [Tabelul 1]. Există încă dovezi insuficiente pentru utilizarea metforminei în timpul sarcinii. Palomb și colab. a evaluat efectul administrării metforminei pregestionale asupra riscului de avort spontan la femeile cu PCOS, efectuând o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate până în prezent și efectuând o meta-analiză ulterioară. Ei au ajuns la concluzia că metformina nu are niciun efect asupra riscului de avort spontan la femeile SOP când este administrată înainte de sarcină. Deși siguranța metforminei pentru făt în timpul sarcinii a fost documentată în multe studii, utilizarea sa în timpul sarcinii persistă să fie o problemă controversată. În prezent, metformina a fost recunoscută de FDA ca o clasă B pentru utilizare în timpul sarcinii, ceea ce înseamnă că, fie studiile de reproducere la animale nu au demonstrat un risc fetal fără studii corespunzătoare controlate la femei, fie studiile la animale au arătat un efect advers care nu a fost confirmat de studii controlate la femei.

tabelul 1

Caracteristicile studiilor importante care evaluează efectul metforminei asupra complicațiilor sarcinii la femeile SOP

Utilizarea metforminei pentru controlul intoleranței la glucoză în SOP rămâne o problemă controversată. În studiul recent Metformin în Diabetul Gestațional (MIG) care a comparat metformina și tratamentul cu insulină în GDM, nu a existat nicio diferență semnificativă în rezultatul fetal compozit între grupurile de metformină și insulină. [61] Mai mult, s-a constatat că terapia cu metformină în timpul sarcinii la femeile cu SOP a dus la o incidență redusă a GDM și nu s-a dovedit a avea niciun efect advers asupra greutății, înălțimii și dezvoltării motorii și sociale a sugarului la 3 și 6 luni de viață. [54] Khattab și colab. a comparat incidența GDM și preeclampsie la femeile PCOS care continuă metformina pe parcursul sarcinii cu cele ale celor care au întrerupt utilizarea metforminei în momentul concepției. [62] A existat o reducere semnificativă statistic a incidenței GDM (OR 0,17) și preeclampsie (OR 0,35) în favoarea metforminei continue de grup pe tot parcursul sarcinii.

Vanky și colab. inițial, a făcut un studiu pilot privind utilitatea metforminei în sarcina femeilor cu PCOS, care a arătat o rată redusă a complicațiilor severe ale sarcinii atunci când a fost luată pe tot parcursul sarcinii. [59] Ulterior, l-au urmat cu un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, multicentric, pentru a investiga efectul metforminei asupra complicațiilor sarcinii și a rezultatului sarcinii la femeile SOP. [60] Nu au existat diferențe între grupurile cu metformină și placebo în rezultatul primar al prevalenței preeclampsiei, nașterii premature, GDM sau compusului acestor trei complicații ale sarcinii. Femeile din grupul cu metformină au câștigat mai puțină greutate în timpul sarcinii, comparativ cu cele din grupul placebo. Nu a existat nicio diferență în greutatea fetală la naștere între grupuri. Ei nu au găsit nicio dovadă a utilizării metforminei pe parcursul tuturor trimestrelor pentru a reduce complicațiile sarcinii la femeile cu PCOS.

Al treilea atelier de consens PCOS sponsorizat de ESHRE/ASRM cu privire la aspectele legate de sănătatea femeilor a PCOS a recomandat că nu există dovezi pentru îmbunătățirea ratei nașterilor vii sau reducerea complicațiilor sarcinii cu utilizarea metforminei înainte de concepție sau în timpul sarcinii. [63] În prezent, metformina este indicată la femeile SOP cu tulburări de toleranță la glucoză care nu răspund în mod adecvat la restricțiile calorice și la modificările stilului de viață. În situația în care femeia SOP rămâne gravidă în timpul tratamentului cu metformină, ar fi indicat să opriți metformina după confirmarea sarcinii. Sunt necesare alte dovezi la nivel înalt provenite din studii randomizate la scară largă, bine controlate, controlate cu placebo, pentru formularea recomandărilor pentru gestionarea sarcinii la femeile cu SOP.

C ONCLUZII

Femeile cu SOP prezintă un risc crescut de apariție a sarcinii și a nașterii și pot avea nevoie de o supraveghere sporită în timpul sarcinii și al nașterii. Nu există dovezi pentru beneficiul metforminei în gestionarea acestor complicații ale sarcinii în așteptarea unor studii randomizate controlate cu placebo, bine alimentate, care să o analizeze.

Note de subsol

Sursa de asistență: Nil

Conflict de interese: Niciunul nu a declarat