Abstract:
Prezentare generală

Boala hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), cea mai frecventă cauză a bolii hepatice cronice în țările occidentale, cuprinde un spectru de boli variind de la steatoză simplă la steatohepatită nealcoolică (NASH), fibroză avansată și ciroză. Ficatul gras se dezvoltă atunci când absorbția de acizi grași și sinteza de novo a acizilor grași depășesc oxidarea acizilor grași și se exportă ca lipoproteine ​​/ trigliceride cu densitate foarte mică. Datorită prevalenței sale ridicate și a asocierii sale cu obezitatea, sindromul metabolic, diabetul de tip 2, dislipidemia și hipertensiunea arterială, NAFLD a devenit o problemă importantă de sănătate publică. Până în prezent, patogeneza NAFLD nu a fost complet clarificată. S-au efectuat cercetări cu privire la rolul rezistenței la insulină, lipotoxicitate, stres oxidativ și inflamație cronică. Țesutul adipos visceral a fost din ce în ce mai recunoscut ca un organ biologic activ care contribuie la patogeneza NAFLD. Rolul său în dezvoltarea ficatului gras ar putea fi situat la mai multe niveluri: ca sursă de acizi grași liberi, prin producerea de adipocitokine, ca cauză a rezistenței la insulină și prin inflamație.

țesutului

Cuvinte cheie

Boală hepatică grasă nealcoolică, țesut adipos visceral, rezistență la insulină, inflamație, adipokine

Articol:

Rolul țesutului adipos visceral în boala metabolică în general

Nu toți indivizii obezi dezvoltă tulburări cardiovasculare metabolice legate de obezitate, potențial datorită arhitecturii și funcției țesutului adipos normal păstrat. 21 Majoritatea pacienților cu obezitate au însă o funcție a țesutului adipos afectată cauzată de interacțiunea factorilor genetici și de mediu. 22 Disfuncția țesutului adipos poate fi considerată ca fiind cauza acumulării de grăsime ectopică în ficat, mușchi și inimă.

TVA joacă un rol potențial în patogeneza rezistenței la insulină. MCP-1 afectează absorbția glucozei stimulată de insulină în adipocite, rezultând o rezistență relativă la acțiunea insulinei în grăsimea viscerală în comparație cu alte depozite de țesut adipos. 41-44 Prin secreția sistemică și locală a mai multor adipokine (în special adiponectina și leptina), este influențată rezistența la insulină. 45 Rezistența la insulină este, de asemenea, influențată de alte câteva adipokine secretate sistemic și local. Nivelurile crescute de FFA în obezitatea viscerală induc rezistența la insulină prin inhibarea transportului sau fosforilării glucozei, rezultând o reducere a sintezei glicogenului muscular, precum și oxidarea glucozei. 46.47 Dislipidemia asociată cu obezitatea abdominală se caracterizează prin TG crescut, colesterol redus cu lipoproteine ​​cu densitate ridicată (HDL) și un exces de particule mici de lipoproteine ​​cu densitate mică (LDL). 48 Se pare că adipozitatea viscerală promovează apariția factorilor de risc cardiovascular, cum ar fi nivelurile ridicate de glucoză, hipertensiunea arterială și dislipidemia, iar acest lucru crește riscul bolilor cardiovasculare. 49

Este bine acceptat faptul că obezitatea poate fi considerată o stare de inflamație subclinică cronică, 50,51 și nivelurile de proteină C reactivă cu sensibilitate ridicată (hs-CRP), un marker al inflamației de grad scăzut, au fost legate de obezitatea viscerală. 24,52–55 Țesutul adipos poate induce inflamații cronice de nivel scăzut prin producerea de citokine pro-inflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α) și interleukina-6 (IL-6). 56 Se presupune că ficatul este principala sursă de producție a CRP. Cu toate acestea, sa sugerat că țesutul adipos poate fi, de asemenea, o sursă directă de CRP. La pacienții cu obezitate severă, cu o cantitate mare de grăsime corporală, țesutul adipos ar putea contribui semnificativ la creșterea nivelului de CRP circulant. 57-59 Această inflamație cronică joacă un rol în dezvoltarea și progresia bolilor cardiovasculare. 42 Excesul de adipozitate viscerală este probabil veriga lipsă dintre inflamație, boli cardiovasculare și diabetul de tip 2. 60

Mecanismele care leagă TVA de ficat sunt în prezent slab înțelese. Drenajul sângelui venos al sistemului gastro-intestinal, inclusiv TVA, prin sistemul portal către ficat reprezintă o legătură anatomică unică între cele două. Prin vena portală, TVA poate influența direct ficatul. Modificările hemodinamice hepatice induse de NAFLD ar putea influența invers TVA. 76,77 Fluxul FFA, rezistența la insulină și adipokinele sunt, împreună cu inflamația și stresul oxidativ, considerate în prezent ca fiind principalii factori în patogeneza NAFLD legată de TVA.

Fluxul liber de acizi grași și modificări în metabolismul lipidelor

TVA are un potențial lipolitic mai mare decât țesutul adipos subcutanat, iar eliberarea FFA din grăsimea viscerală direct în circulația portal creează un efect de primă trecere. FFA serică derivată din TVA prin lipoliză este principala sursă de TG hepatică în NAFLD, deși lipogeneza hepatică de novo și aportul de grăsimi dietetice contribuie la patogeneza NAFLD. 78 Concentrațiile crescute de FFA, la rândul lor, sunt considerate un mediator major al rezistenței la insulină. În schimb, fluxul de FFA și concentrațiile la persoanele cu obezitate corporală predominant mai mică tind să fie normale, indiferent de IMC. Prin urmare, pacienții cu obezitate centrală sunt de obicei rezistenți la insulină și sunt mai frecvent prezenți cu NAFLD decât pacienții cu obezitate la nivelul corpului inferior. 12.79 Se pare însă că grăsimea viscerală este un predictor mai bun pentru rezistența la insulină și disfuncția ficatului decât IMC. 20

Conținutul excesiv de trigliceride intrahepatice (IHTG) la subiecții obezi este asociat cu modificări atât în ​​țesutul adipos, cât și în metabolismul lipidelor hepatice: subiecții cu NAFLD au rate crescute de lipoliză TG a țesutului adipos și secreție hepatică de lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL) -TG. Fabbrine și colab. 80 a arătat că creșterea secreției de VLDL-TG a fost cauzată de o încorporare crescută a acizilor grași nesistemici, probabil din lipoliza grăsimii intrahepatice și intra-abdominale și a lipogenezei de novo, în VLDL. Prin urmare, aceste date sugerează că conținutul crescut de IHTG nu este pur și simplu un marker al funcției metabolice hepatice modificate, ci că este direct implicat în fiziopatologia NAFLD. Mai mult, creșterea secreției de VLDL-TG, care este sursa majoră de TG circulant, este probabil responsabilă pentru creșterea concentrațiilor serice de TG observate frecvent la pacienții cu NAFLD. Disocierea în cinetica VLDLTG și VLDL-apolipoproteină B100 (apoB100) sugerează că eșecul de a crește în mod adecvat rata de secreție a apoB100, care oferă cadrul pentru încorporarea TG în VLDL, limitează capacitatea ficatului de a exporta TG.

Rezistenta la insulina

Efectul metabolic al rezistenței la insulină periferică, mediat parțial de scăderea nivelului plasmatic de adiponectină, include fluxul de acizi grași din țesutul adipos în ficat și induce acumularea de grăsime în ficat. Glicemia crescută în plasmă poate crește și mai mult conținutul de grăsime hepatică prin căi multiple, rezultând o supraproducție de particule VLDL-1 și ducând la dislipidemia caracteristică asociată cu diabetul de tip 2. 84.85 Molecule precum TNF-α, acizi grași și altele par să interfereze cu calea de semnalizare a insulinei. Efectele rezistenței la insulină în mușchi și țesutul adipos interacționează cu hiperinsulinemia compensatorie asupra țesuturilor care rămân insensibile.

Acest lucru determină modificări ale metabolismului lipidic, cum ar fi îmbunătățirea lipolizei periferice, creșterea absorbției hepatice a FFA și creșterea sintezei trigliceridelor hepatice. Afluxul și neosinteza FFA sunt mai importante decât oxidarea FFA și secreția de trigliceride, rezultând o acumulare de grăsime în ficat. Rezistența la insulină a țesutului adipos este chiar asociată cu un conținut crescut de grăsimi hepatice, independent de obezitate la om. 80,86,87 Această grăsime hepatică contribuie ulterior la o afectare a metabolismului glucozei și a sensibilității la insulină în ficat. 3,11,18 Date recente indică faptul că hiperinsulinemia este probabil consecința, mai degrabă decât o cauză a NAFLD. 78

Adipocitokine

Adipocitokinele sunt susceptibile de a fi implicate în patogeneza NAFLD, deoarece sunt secretate atât din țesutul adipos, cât și din ficat. Pentru mai multe adipocitokine, cum ar fi leptina, adiponectina, TNF-α, proteina de legare a retinol-4 (RBP4) sau fetuina-A, a fost sugerat un rol crucial în dezvoltarea și progresia ficatului gras. Dereglarea adipocitokinelor poate reprezenta un mecanism important care leagă creșterea masei grase în obezitate de dezvoltarea bolilor hepatice grase. 88.89 Citokinele sunt implicate în recrutarea și activarea celulelor Kupffer (macrofage hepatice rezidente) și sunt responsabile de transformarea și perpetuarea celulelor stelate hepatice în fenotipul miofibroblastic. 32,90

TNF-α și IL-6, două importante citokine pro-inflamatorii, sunt cunoscute a fi crescute în obezitate și NAFLD. TNF-α, împreună cu IL-6 și chemokine, mediază infiltrarea macrofagelor care provoacă inflamația țesutului adipos. Acest lucru duce la rezistența la insulină și la disregularea secreției de adipokine. 91-93
Hipoadiponectinemia este considerată a fi implicată în etiologia steatozei hepatice independent de conținutul de TVA și este considerată a fi un factor important în progresia fibrozei. 94 Adiponectina poate proteja ficatul de inflamație prin antagonism direct al TNF-α. 89 Concentrațiile de adiponectină se corelează invers cu masa grasă și sunt subregulate în obezitate și diabet de tip 2. Adiponectina exercită efecte sensibilizante la insulină în ficat, mușchiul scheletic și țesutul adipos. În NASH experimental, administrarea de adiponectină a ameliorat necroinflamarea și steatoza, parțial prin inhibarea TNF-α. 95 Adiponectina furnizează semnale care sunt transmise țesutului adipos, economisind ficatul și mușchii, și îmbunătățește sensibilitatea la insulină chiar și în ciuda expansiunii țesutului adipos. 96 Aceste acțiuni sunt similare cu cele induse de tiazolidindioni, care cresc și nivelurile de adiponectină. 97

Inflamația și stresul oxidativ

S-a demonstrat că țesutul adipos este inflamat la subiecții cu un conținut ridicat de grăsimi hepatice, independent de obezitate. Această inflamație se caracterizează prin creșterea infiltrării și acumulării macrofagelor și cu expresia genică crescută a markerilor macrofagelor, cum ar fi clusterul de diferențiere-68 (CD68), MCP-1 și proteina inflamatorie macrofagă-1α. 107.108 Multe studii arată că stresul oxidativ este o caracteristică importantă a NAFLD. Nivelurile crescute de acizi grași din hepatocite oferă o sursă de stres oxidativ. La pacienții obezi, speciile reactive de oxigen (ROS) pot rezulta din producția de către hepatocite, dar și de țesutul adipos.

Rolul grăsimii viscerale în gestionarea bolilor hepatice grase nealcoolice

Pentru o revizuire recentă a tratamentului NAFLD, ne referim la meta-analiza studiilor randomizate de Musso și colab. 113 Este dificil de atribuit îmbunătățirea histologică și biochimică a NAFLD sau NASH prin orice terapie unei scăderi a TVA. Studiile raportează în mare parte despre modificarea steatozei și a enzimelor hepatice, dar acestea pot fluctua spontan în timp și de multe ori se îmbunătățesc pe măsură ce necroinflamarea și fibroza progresează. Sunt disponibile puține studii controlate randomizate bine concepute cu obiective histologice. De asemenea, este important să se facă distincția între diferite locuri de acțiune ale terapiei. Poate exista un efect al terapiei asupra cantității de grăsime corporală totală sau asupra cantității de TVA, iar această modificare a depozitelor de grăsime poate avea un efect diferențial asupra ficatului. De asemenea, poate exista un efect direct al unei anumite terapii asupra ficatului. Deoarece grăsimea viscerală pare să joace un rol central în patogeneza NAFLD, abordările terapeutice actuale vizează reducerea adipokinelor viscere adipociterate și a deversării FFA în ficat prin pierderea în greutate și sensibilizatorii la insulină. 67.114 e cel mai frecvent

Reducerea greutății prin stilul de viață și intervenția farmacologică

Este de remarcat faptul că ficatul pare să-și poată mobiliza grăsimea rapid. S-a constatat că modificările stilului de viață, care includ obiceiuri alimentare sănătoase și exerciții fizice regulate, reduc transaminazele hepatice și scad conținutul de grăsimi hepatice. 115.116 Gradul de infiltrare grasă scade de obicei odată cu pierderea în greutate la majoritatea pacienților, deși gradul de necroinflamare și fibroză se poate agrava. Rata pierderii în greutate este, prin urmare, importantă și poate avea un rol critic în determinarea faptului dacă histologia ficatului se va îmbunătăți sau se va agrava. La pacienții cu un grad ridicat de infiltrare grasă, pierderea rapidă în greutate poate favoriza necroinflamarea, fibroza portală și staza biliară. Pierderea rapidă în greutate este îngrijorătoare la pacienții care aleg o dietă cu conținut scăzut de calorii (VLCD) sau o intervenție chirurgicală bariatrică. 2

În prezent, singurul medicament anti-obezitate de pe piață este Orlistat, un inhibitor al lipazei, care reduce absorbția grăsimilor din dietă cu 30%. Mai multe studii au demonstrat că acest agent reduce greutatea la adulții obezi și îmbunătățește factorii de risc metabolici. 117-119 Utilizarea unui inhibitor de lipază îmbunătățește, de asemenea, nivelurile serice de alanină aminotransferază (ALT) și steatoza (diagnosticată cu ultrasunete și confirmată prin biopsie hepatică) mai mult decât modificarea stilului de viață. Utilizarea orlistat 120-122 este în general bine tolerată, evenimentele adverse gastrointestinale (cum ar fi scaunul gras și uleios, urgența fecală și petele uleioase) fiind cele mai frecvent raportate efecte. 121.123.124 Medicamentul a fost aprobat ca o formulare fără prescripție medicală de 60 mg.

Reducerea greutății prin intervenție chirurgicală
Agenți sensibilizanți la insulină
Normalizarea concentrațiilor serice de adipocitokină

Adipokinele și receptorii lor sunt considerate a fi ținte noi în gestionarea farmacologică a bolilor hepatice grase. Efectele unor astfel de medicamente utilizate în prezent, cum ar fi tiazolidindionele și metformina, depind în parte de adiponectină sau interferează cu căile sale din aval. 32,97

Prevenirea furnizării de acizi grași liberi în ficat

TVA joacă un rol important în patogeneza steatozei hepatice datorită alimentării cu grăsime a ficatului prin vena portă. Sirtuin-1 (SIRT1) ar putea împiedica eliberarea FFA-urilor din TVA. Prin urmare, SIRT1 poate fi utilizat ca terapie pentru tratamentul NAFLD. 149

Informații despre articol:
Dezvăluire

Autorii nu au conflicte de interese de declarat