De la Departamentele de Nefrologie, Transplant de Rinichi și Hipertensiune Arterială (A.N., M.L.) și Radiologie (E.J.), The Children's’s Memorial Health Institute, Varșovia, Polonia; și Divizia de Nefrologie, Departamentul de Pediatrie, Spitalul pentru copii din estul Ontario, Universitatea din Ottawa, Canada (J.F.).

copiii

De la Departamentele de Nefrologie, Transplant de Rinichi și Hipertensiune Arterială (A.N., M.L.) și Radiologie (E.J.), The Children's’s Memorial Health Institute, Varșovia, Polonia; și Divizia de Nefrologie, Departamentul de Pediatrie, Spitalul pentru copii din estul Ontario, Universitatea din Ottawa, Canada (J.F.).

De la Departamentele de Nefrologie, Transplant de Rinichi și Hipertensiune Arterială (A.N., M.L.) și Radiologie (E.J.), The Children's’s Memorial Health Institute, Varșovia, Polonia; și Divizia de Nefrologie, Departamentul de Pediatrie, Spitalul pentru copii din estul Ontario, Universitatea din Ottawa, Canada (J.F.).

De la Departamentele de Nefrologie, Transplant de Rinichi și Hipertensiune Arterială (A.N., M.L.) și Radiologie (E.J.), The Children's’s Memorial Health Institute, Varșovia, Polonia; și Divizia de Nefrologie, Departamentul de Pediatrie, Spitalul pentru copii din estul Ontario, Universitatea din Ottawa, Canada (J.F.).

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Ritmicitatea BP circadiană modificată a fost descrisă în multe condiții care determină un risc cardiovascular crescut, cum ar fi hipertensiunea, bolile cronice ale rinichilor, diabetul zaharat și greutatea mică la naștere. 6-9 Deoarece principalul fenotip intermediar al adolescenților cu hipertensiune arterială primară (PH) este obezitatea viscerală și anomaliile metabolice, am emis ipoteza că normalizarea TA împreună cu scăderea grăsimii viscerale s-ar corela cu normalizarea TA alterată și a ritmului cardiac (HR) ritmicitate. Prin urmare, am evaluat relația dintre TA și ritmicitatea HR cu afectarea organelor țintă (TOD) și variabilele antropometrice și metabolice la băieții adolescenți cu PH, înainte și după 1 an de terapie antihipertensivă.

Pacienți și metode

Studiul a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki și cu aprobarea Comitetului de etică al Institutului de sănătate al copiilor. Toți pacienții și părinții și-au dat consimțământul pentru a participa la studiu.

Cincizeci de băieți (vârsta, 15,0 ani; interval, 8,5-17 ani) cu PH nou diagnosticat, care au suferit toate procedurile înainte și după 12 luni de terapie antihipertensivă standard au fost incluși în studiu. Criteriile de excludere au fost următoarele: prezența oricărei boli cronice semnificative (cu excepția PH), inclusiv diabetul zaharat și boala renală cronică, orice boală acută, inclusiv infecții în cele 6 săptămâni anterioare înscrierii și date incomplete. PH a fost diagnosticat în conformitate cu cel de-al patrulea Raport al Task Force și confirmat prin monitorizarea ambulatorie a TA a 24 de ore (ABPM). 10

Măsurători ABPM

Analiza ritmului

Analiza ritmului a fost efectuată conform procedurii descrise în altă parte. 13 Pe scurt, ritmurile BP și HR de 24, 12 și 8 ore au fost analizate folosind analiza Fourier. În primul rând, ritmul circadian de 24 de ore a fost verificat folosind analiza celor mai mici pătrate și a fost considerat prezent dacă o funcție cosinus în 24 de ore a fost prevăzută cu P Distribuția țesutului adipos a fost evaluată prin măsurători antropometrice incluzând indicele de masă corporală (IMC), circumferința taliei (WC) și raportul talie-șold, raportul talie-înălțime. RMN cu scanerul de tot corpul de 1,5 T a fost utilizat pentru a cuantifica țesutul adipos visceral (TVA), TVA intraperitoneală, TVA extraperitoneală, țesutul adipos subcutanat (SAT), SAT superficial și SAT profund. Unica felie la nivelul L4 - L5 a fost făcută pentru a măsura aria compartimentelor specifice de grăsime. 15 Într-o scanare abdominală, regiunea de interes a fost trasată la indicatorul mouse-ului, iar această zonă a fost calculată prin înmulțirea numărului de pixeli din regiunea evidențiată cu zona cunoscută a acestora. SE de estimare a fost de 8% până la 11%.

Evaluarea TOD

TOD a fost evaluat utilizând indicele de masă ventriculară stângă (LVMI), intima comună a arterelor carotide - grosimea mediului (CIMT) și aria secțiunii transversale a peretelui carotidian (WCSA).

Ecocardiografie

Toate examinările ecocardiografice au fost efectuate de un examinator care cunoștea diagnosticul clinic, dar nu era conștient de gravitatea hipertensiunii și de eficacitatea tratamentului. Măsurătorile de ecocardiografie au fost efectuate în conformitate cu ghidurile Societății Americane de Ecocardiografie. 16 Pentru a standardiza masa ventriculară stângă la înălțime, LVMI a fost calculat conform formulei de Simone. 17 Hipertrofia ventriculară stângă (LVH) a fost definită ca o valoare LVMI peste percentila 95 pentru datele de referință bazate pe vârstă și sex și LVH severă ca LVMI≥51 g/m 2,7. 10.18

Măsurători IMT

cIMT a fost evaluat prin ultrasunete și SD a valorilor normale pentru cIMT a fost obținută în conformitate cu metodologia descrisă anterior. 19 WCSA medie a fost calculată din ecuația: WCSA = π (dD/2 + IMT) 2 −π (dD/2) 2, unde dD este diametrul diastolic mediu.

Investigații de laborator

Următorii factori de risc cardiovascular metabolici au fost evaluați la diagnostic și după 1 an de tratament: sensibilitatea la insulină/rezistența la insulină, zona de sub curba insulinei și glucozei (AUCins și respectiv AUCglu) după încărcarea orală a glucozei, profilul lipidic, homocisteina plasmatică, acid uric seric și proteină C reactivă cu sensibilitate ridicată.

Probele de sânge au fost prelevate după 12 ore de post. Un test oral de toleranță la glucoză a fost efectuat după ingestia orală de 1 g/kg (maxim 75 g) de glucoză. Probele de sânge au fost prelevate prin cateter venos la intervale de 30 de minute. Nivelul de glucoză plasmatică a fost măsurat cu ajutorul unui analizor de dimensiuni. Concentrația de insulină plasmatică a fost măsurată prin radioimunotest. Rezistența la insulină a fost exprimată ca model de evaluare a homeostaziei pentru rezistența la insulină. Nivelurile serice de adiponectină și leptină au fost măsurate printr-un ELISA folosind un kit disponibil comercial (LINCO Research, Salem, NH). Homocisteina plasmatică a fost măsurată cu un test imunologic de polarizare a fluorescenței (Axsym, Abbott Park, IL) pentru măsurarea cantitativă a l-homocisteinei totale. Concentrația ridicată de proteine ​​C reactive sensibile a fost determinată utilizând imunoturbidimetrie foarte sensibilă (Orion Diagnostica, Espoo, Finlanda).

Definiția sindromului metabolic

Sindromul metabolic (SM) a fost definit în conformitate cu Consensul Federației Internaționale a Diabetului privind SM la copii. 20 WC a fost referit la valorile de referință poloneze. 21

Tratament antihipertensiv

Niciunul dintre pacienți nu a primit terapie antihipertensivă înainte de înscrierea în studiu. Când diagnosticul de PH a fost confirmat, toți pacienții au primit aceleași sfaturi cu privire la terapia nonfarmacologică, inclusiv modificări ale stilului de viață, reducerea greutății, dieta cu conținut scăzut de sodiu, cu conținut scăzut de carbohidrați și o creștere a activității fizice ≤90 de minute pe zi. Conformitatea cu tratamentul nonfarmacologic a fost evaluată în funcție de informațiile despre pacienți și părinți.

Principiile tratamentului au fost descrise anterior. 22 Pe scurt, terapia farmacologică a fost începută în conformitate cu liniile directoare. 10.23 Pacienții cu hipertensiune arterială ambulatorie severă și cu TOD (LVMI> 95 percentile și cIMT> 2 SDS și WCSA> 2 SDS) au primit terapie farmacologică. TA a fost evaluată după 3 luni ca PA la domiciliu și la birou și după 6 și 12 luni de ABPM. Dacă a existat încă stadiul 2 și hipertensiune arterială ambulatorie severă, al doilea medicament a fost prescris sau a început farmacoterapia.

Terapia farmacologică s-a bazat pe inhibitorul enzimei de conversie a angiotensinei (ACEi; ramipril, 6 mg/m2 pe zi). În caz de alergie sau intoleranță la ACEi, a fost prescris un blocant al receptorilor de angiotensină 2 tip 1 (valsartan, 1-4 mg/kg pe zi). Ca al doilea medicament a fost utilizat un blocant Ca (amlodipină, 5 mg o dată pe zi). Toți pacienții au fost sfătuiți să utilizeze medicamente antihipertensive dimineața și, conform informațiilor părinților, toți au primit medicamente înainte de școală, de obicei înainte de ora 8.00.

Analize statistice

figura 1. Design de studiu. PH indică hipertensiune arterială primară; și TOD, leziuni ale organelor țintă.

După cum sa descris anterior, datele de ritmicitate de bază au fost comparate cu valorile normative referențiale publicate anterior. 13.24 Toți pacienții din analiza curentă au avut amplitudini reduse ale ritmurilor TA de 24, 12 și 8 ore și acrofaze întârziate pentru toate ritmurile circadiene și ultradiene comparativ cu valorile de referință. 13.24

Principalul fenotip intermediar a fost obezitatea truncală, evaluată ca WC crescut (Tabelul 1). Obezitatea a fost diagnosticată la 28 (56%) și SM la 11 (22%) pacienți. Nu au existat diferențe semnificative în ritmul cardiovascular atunci când se compară subiecții obezi și nonobezi.

tabelul 1. Date antropometrice, metabolice și hemodinamice obținute la început și după 12 luni de tratament (N = 50 băieți)

DBP 24 de ore indică tensiunea arterială diastolică 24 de ore; 24-h MAP, 24-h presiune arterială medie; 24-h SBP, 24-h tensiune arterială sistolică; IMC, indicele de masă corporală; cIMT, carotid intima - grosimea mediului; HR, raport cardiac; iVAT, țesut adipos visceral intraperitoneal; LVMI, indicele de masă ventriculară stângă; n.s., nesemnificativ; SAT, țesut adipos subcutanat; SDS, scor SD; TVA, țesut adipos visceral; WC, circumferința taliei; și WCSA, secțiune transversală a peretelui.

Pe tot parcursul studiului, 15 (30%) băieți care au avut hipertensiune ambulatorie fără TOD au primit doar terapie nonfarmacologică. În general, 35 (70%) băieți au fost tratați farmacologic. Treizeci și doi de băieți cu hipertensiune ambulatorie severă și cu TOD la diagnostic au primit farmacoterapie la început. După 3 luni, tratamentul nonfarmacologic a fost ineficient la 3 băieți și au necesitat terapie farmacologică. Per total, 26 de băieți au primit monoterapie (ACEi, 9 [18%] pacienți; blocant al receptorilor de tip 1, angiotensină 2, 11 [22%] pacienți; amlodipină, 6 [12%] pacienți), 7 băieți au primit un al doilea medicament (amlodipină) după 3 luni și alți 2 băieți după 6 luni (Figura 1).

Douăzeci și doi (44%) de băieți aveau LVH, inclusiv 8 (16%) cu LVH sever. cIMT> 2 SDS a fost găsit la 13 (26%) pacienți, iar WCSA> 2 SDS a fost găsit la 12 (24%) pacienți. Pacienții cu leziuni arteriale nu au diferit în ceea ce privește IMC, TA și ritmicitatea HR, dar au avut o cantitate mai mare de TVA, o cantitate mai mică de SAT, un raport mai mare de TVA la SAT și o rezistență mai mare la insulină decât pacienții cu cIMT și WCSA normale. În schimb, pacienții cu LVH au avut un IMC și WC mai mare, dar o cantitate semnificativ mai mare de TVA și o cantitate mai mică de SAT în comparație cu pacienții fără LVH. Nu a existat nicio corelație între ritmul TA și HR și LVH.

Evaluarea efectului antihipertensiv asupra regresiei TOD, anomaliilor metabolice și ritmicității TA/HR după 1 an de tratament

După 1 an de tratament (farmacologic și nonfarmacologic), a existat o scădere semnificativă a HR și MAP, TA sistolică și TA diastolică, valorile absolute și Z scoruri; Tabelul 1). Prevalența hipertensiunii ambulatorii a scăzut de la 42% la 28% (P= 0,003), iar cea a hipertensiunii ambulatorii severe a scăzut de la 58% la 4% (P= 0,001). Normotensiunea a fost obținută la 68% dintre băieți.

În ciuda scăderii semnificative a TA și HR, nu au existat modificări ale ritmicității TA și HR după 1 an de tratament, inclusiv modificări ale prevalenței ritmurilor MAP de 24, 12 și 8 ore sau fenomenului de scufundare înainte și după tratament. Amplitudinile ritmurilor MAP și HR de 24, 12 și 8 ore au rămas reduse, iar acrofazele MAP/HR au fost prelungite. Nu au existat corelații semnificative între modificările ritmului TA și modificările TA. În mod similar, modificările ritmului MAP și al HR nu au fost semnificativ diferite între copiii tratați farmacologic și nonfarmacologic.

După 12 luni, nu au existat modificări ale nivelului colesterolului total, trigliceridelor, lipoproteinelor cu densitate mare, AUCinelor, AUCglu/AUCinelor, evaluarea modelului de homeostazie pentru rezistența la insulină, acidul uric, proteina C reactivă cu sensibilitate ridicată, homocisteina și adiponectina, dar au existat scăderi semnificative ale lipoproteinelor cu densitate mică, AUCglu și nivelului de leptină (P= 0,04, P= 0,01 și P= 0,002, respectiv).

După 1 an de tratament, LVH a fost încă prezent la 18 (36%) băieți (ns), LVH severă la 2 (4%) băieți (ns), cIMT> 2 SDS la 12 (24%) băieți și WCSA> 2 SDS a fost prezent la 11 (22%) băieți (ns). Prevalența SM nu s-a modificat.

Nu s-a observat nicio corelație între modificările ritmicității MAP/HR și modificările LVM, cIMT, TA, IMC, markeri de sensibilitate/rezistență la insulină și alți factori de risc metabolici. Schimbarea amplitudinii MAP de 24 de ore s-a corelat cu schimbarea în WC (P= 0,035). Mai mult, scăderea TVA-ului s-a corelat cu scăderea MAP de 24 de ore și a acrofazelor HR de 24 de ore (ambele P

Figura 2. Corelația dintre schimbarea în 24 de ore înseamnă acrofază a presiunii arteriale și schimbarea distribuției țesutului adipos visceral. TVA indică țesutul adipos visceral.

masa 2. Coeficienții testului de corelație a rangului Spearman între perechile de variabile care descriu modificările ritmicității MAP/HR și variabilelor independente

Δ indică diferența dintre măsurare la a 12-a lună și la începutul tratamentului; 24-h HR, 24-h ritm cardiac; 24-h MAP, 24-h presiune arterială medie; TVA, țesut adipos visceral; și WC, circumferința taliei.

Analiza de regresie treptată a arătat că principalul predictor al regresiei LVMI și cIMT nu a fost scăderea TA sau modificarea ritmului TA și HR, ci scăderea WC (R 2 = 0,205, β = 0,481, P= 0,005; R 2 = 0,183, β = 0,475, P= 0,003). Principalul predictor al regresiei WCSA a fost scăderea raportului TVA/SAT intraperitoneal (R 2 = 0,472, β = 0,476, P= 0,004).

Discuţie

Principala constatare a studiului nostru este că ritmicitatea cardiovasculară anormală persistă la majoritatea băieților cu hipertensiune arterială, în ciuda terapiei antihipertensive eficiente și a regresiei TOD. Deoarece tratamentul antihipertensiv nu a modificat ritmul anormal al TA și HR, rezultatele noastre sugerează că ritmicitatea anormală este mecanismul fiziopatologic primar și că modificările metabolice pot fi asociate în mod secundar cu anomalia primară.

Doar câteva rapoarte indică rolul diferit al agenților antihipertensivi diferiți în PA diurnă și modelul HR în timpul terapiei antihipertensive. S-a observat că blocanții canalelor de calciu pot scurta periodicitatea ultradiană a variației TA în comparație cu alți agenți antihipertensivi. 25 Dimpotrivă, ACEi nu a avut niciun efect asupra parametrilor ritmului circadian al TA sau HR. 25 β-blocante au redus amplitudinea și MESOR al HR, dar nu au avut niciun efect asupra amplitudinii și acrofazei MAP. 26 Se pare că diferite clase de medicamente exercită efecte diferite asupra sistemului nervos autonom și asupra factorilor neurogeni și umorali care afectează ritmicitatea circadiană. 27

Caracteristicile clinice, inclusiv fenotipul intermediar, severitatea hipertensiunii, prevalența TOD și SM au fost tipice pentru adolescenții cu PH. 28,29 Deși nu am găsit nicio corelație semnificativă între ritmicitatea TA și TOD, s-a arătat în mai multe rapoarte că starea de nedipping și creșterea creșterii de TA dimineața au fost asociate cu TOD. 30-35 Lipsa corelației între TA modificată și ritmicitatea HR și TOD în studiul nostru poate fi cauzată de faptul că valorile absolute ale TA la pacienții noștri au fost mai mici decât cele raportate în studiile la adulți cu hipertensiune. În al doilea rând, expunerea la TA crescută este mult mai scurtă la adolescenții cu hipertensiune decât la adulții cu hipertensiune. Astfel, relația dintre ritmurile cardiovasculare modificate și TOD se poate dezvolta mai târziu în viață (adică poate fi detectată la o vârstă adultă).

În al doilea rând, constatarea că, în ciuda normalizării TA, ritmurile cardiovasculare nu s-au modificat poate explica faptul că tratamentul antihipertensiv (atât nonfarmacologic, cât și farmacologic) este dificil de retras în PH chiar și după atingerea normotensiunii.

Limitări

Principala limitare a studiului nostru este de a avea doar un număr mic de pacienți și o perioadă relativ scurtă de urmărire. Se poate presupune că urmărirea mai îndelungată a pacienților care sunt tratați și care au atins normotensiunea poate permite găsirea unor modificări substanțiale în ritmurile TA și relația cu TOD. Cealaltă limitare este terapia antihipertensivă complexă (atât farmacologică, cât și nonfarmacologică) și diferiții agenți antihipertensivi (ACEi, blocant al receptorilor angiotensinei tip 1) utilizați în studiul nostru. Face imposibilă evaluarea rolului fiecăruia dintre ei asupra ritmicității TA/HR; totuși acesta nu a fost scopul studiului. Mai mult, aderența pacienților la tratamentul nonfarmacologic și farmacologic a fost evaluată numai prin întrebarea pacienților și a părinților acestora. În al treilea rând, deși datele noastre sugerează că ritmicitatea anormală este problema principală, proiectarea studiului nu permite discernerea cu certitudine a acestei ipoteze.

Concluzii

Studiul nostru sugerează că ritmul TA și HR tulburat este un fenomen primar la copiii cu hipertensiune. Am constatat că, în ciuda scăderii TA, profilul circadian al ritmurilor TA și HR nu s-a normalizat la tratament. Cu toate acestea, scăderea TVA a prezis atât regresia TOD, cât și ritmurile cardiovasculare îmbunătățite. Aceste descoperiri subliniază importanța compoziției corporale perturbate în patogeneza hipertensiunii.

Perspective

Relația dintre ritmicitatea cardiovasculară modificată și adipozitatea viscerală poate fi importantă având în vedere noile strategii de tratament în PH. Terapia trebuie să se concentreze nu numai pe scăderea TA sau scăderea variabilității TA, ci și pe normalizarea distribuției țesutului adipos și reducerea TVA. Deoarece această relație nu a fost studiată la copii în trecut, ar fi interesant să analizăm dacă această corelație este prezentă la copiii sănătoși în comparație cu colegii obezi sau prehipertensivi. De asemenea, este important să se caracterizeze efectele diferitelor medicamente antihipertensive asupra ritmului TA și HR. În cele din urmă, ar trebui făcute studii suplimentare pentru a analiza dacă ritmurile cardiovasculare modificate sunt un fenomen primar sau secundar la copiii cu hipertensiune.

Mulțumiri

Mulțumim lui Brandy Brookings pentru revizuirea textului.