Protoporfiria eritropoietică și Protoporfiria legată de X

NORD recunoaște cu recunoștință Manisha Balwani, MD, MS, profesor asociat, Departamentul de Genetică și Științe Genomice, Școala de Medicină Icahn din Muntele Sinai, pentru asistență în pregătirea acestui raport.

nord

Sinonime ale protoporfiriei eritropoietice și protoporfiriei legate de X.

  • PPE
  • protoporfiria eritrohepatică
  • protoporfirie

discutie generala

rezumat

Protoporfiria eritropoietică (EPP) este o tulburare metabolică rară moștenită cauzată de o deficiență a enzimei ferochelatază (FECH), care rezultă din modificări (mutații) ale genei FECH. Datorită nivelurilor anormal de scăzute ale acestei enzime, cantități excesive de protoporfirină se acumulează în măduva osoasă, plasma sanguină și celulele roșii din sânge. Unii pacienți cu simptome de EPP au o modificare genetică într-o genă diferită numită ALAS2. Când un pacient are o modificare genetică a acestei gene, starea este denumită protoporfirie legată de X (XLP).

Simptomele majore ale acestor tulburări sunt durerea severă la expunerea la lumina soarelui și unele tipuri de lumină artificială, cum ar fi luminile fluorescente (fototoxicitate). La expunerea la soare, pacienții pot prezenta mai întâi furnicături, mâncărimi, arsuri ale pielii. După expunerea continuă la lumină, pielea poate deveni roșie și umflată. Mâinile, brațele și fața sunt cele mai frecvent afectate zone. Unele persoane cu EPP/XLP pot avea, de asemenea, complicații legate de funcția ficatului și a vezicii biliare.

Introducere

Protoporfiria eritropoietică face parte dintr-un grup de tulburări cunoscute sub numele de porfirie. Porfirii sunt caracterizați prin niveluri anormal de ridicate de anumite substanțe chimice (porfirine) în organism din cauza deficiențelor anumitor enzime esențiale pentru sinteza hemoglobinei. Există cel puțin opt tipuri de porfirie. Simptomele asociate diferitelor tipuri de porfirie diferă, în funcție de enzima specifică care este deficitară. Este important de reținut că persoanele care au un tip de porfirie nu dezvoltă niciunul dintre celelalte tipuri.

Semne și simptome

Cel mai frecvent simptom al protoporfiriei eritropoietice și al protoporfiriei legate de X este durerea severă la expunerea la soare. Unii pacienți pot fi, de asemenea, sensibili la unele tipuri de lumină artificială. Când pielea este expusă la soare, pacienții dezvoltă mai întâi furnicături, mâncărime și/sau arsuri ale pielii. Aceste simptome servesc drept semne de avertizare, deoarece expunerea mai lungă poate duce la dureri severe. Persoanele afectate pot prezenta, de asemenea, o acumulare anormală de lichid corporal sub zonele afectate (edem) și/sau roșeață persistentă sau inflamație a pielii (eritem). În cazuri rare, zonele afectate ale pielii pot dezvolta leziuni de tip sac (vezicule) și cicatrice dacă expunerea la lumina soarelui este prelungită. Cu toate acestea, cicatrizarea și/sau decolorarea pielii sunt mai puțin frecvente și rareori severe. Aceste zone afectate ale pielii pot deveni anormal de groase. Severitatea și gradul simptomelor sunt diferite de la caz la caz. Unii pacienți pot tolera doar câteva minute de expunere la soare, în timp ce alții pot tolera expunerea la soare mai lungă, fără simptome. Cantitatea de soare tolerată poate fi, de asemenea, diferită în funcție de condițiile meteorologice. Simptomele sunt adesea observate în timpul copilăriei; cu toate acestea, în unele cazuri, poate să nu apară până la adolescență sau rareori la vârsta adultă.

La unii indivizi afectați, fluxul de bilă prin vezica biliară și căile biliare (sistemul biliar) poate fi întrerupt (colestază) determinând formarea calculilor biliari (colelitiaza). La rândul lor, astfel de calculi pot provoca obstrucție și/sau inflamație a vezicii biliare (colecistită). Rareori, persoanele afectate pot dezvolta, de asemenea, leziuni hepatice care, în cazuri foarte severe, pot duce la insuficiență hepatică care necesită transplant. Deoarece transplantul de ficat nu vindecă EPP sau XLP, în unele cazuri poate fi necesar un transplant de măduvă osoasă după transplant de ficat.

Simptomele încep de obicei în copilărie, dar diagnosticul este întârziat adesea, deoarece vezicule nu sunt frecvente și, deoarece porfirinele sunt insolubile, ele nu pot fi detectate la analiza urinei. Diagnosticul se face la găsirea unor niveluri crescute de protoporfirină în plasmă sau celule roșii din sânge atât în ​​EPP cât și în XLP. Testarea genetică este utilă pentru confirmarea diagnosticului.

Pacienții cu EPP și XLP pot prezenta, de asemenea, anemie ușoară (număr scăzut de sânge). În multe cazuri, acest lucru se poate datora rezervelor scăzute de fier. De asemenea, pot avea niveluri ridicate de enzime hepatice la testele de sânge.

Cauze

EPP este o tulburare genetică rară cauzată de modificările genetice ale genei FECH. Gena FECH este responsabilă pentru furnizarea de instrucțiuni pentru ca organismul să creeze o enzimă numită ferochelatază. Această enzimă este implicată într-un proces lung de fabricare a hemului, o substanță chimică care funcționează pentru a transporta oxigenul în jurul corpului. Fără suficientă enzimă, ferochelataza, organismul nu este capabil să termine transformarea unui precursor al hemului numit protoporfirină în hem, provocând acumularea de protoporfirine în anumite țesuturi ale corpului (adică, plasmă, globule roșii și ficat). Aceste protoporfirine se acumulează și în vasele de sânge superficiale de sub piele. Aceste protoporfirine sunt extrem de sensibile la lumina soarelui. Când absorb lumina soarelui, rezultă o reacție care provoacă dureri severe și inflamații, rezultând simptome ale EPP.

PPE este moștenit sau transmis de-a lungul generațiilor, într-un mod autosomal recesiv. Toată lumea are două copii ale genei FECH, una moștenită de la mamă și una de la tată. Majoritatea persoanelor cu EPP au o modificare diferită a genei pe fiecare copie a genelor FECH. Pe o copie, schimbarea, numită mutație, a oprit această copie a genei să funcționeze corect. Pe cealaltă copie, există o mică modificare numită „alelă cu expresie redusă” sau polimorfism. Această modificare afectează încă modul în care funcționează gena FECH; produce mai puțină enzimă ferochelatază decât în ​​mod normal. Această mică modificare este frecventă în populația generală, cu până la 10% dintre caucazieni cu o copie a acestei modificări. Această modificare nu va provoca EPP de la sine, iar persoanele care au modificarea pe fiecare copie a genei FECH NU vor dezvolta EPP. Dar când cineva moștenește modificarea mică de la un părinte și o mutație de la celălalt, va dezvolta EPP, deoarece nu va fi suficientă enzimă. Majoritatea pacienților cu EPP au modificarea expresiei scăzute pe o copie a genei FECH și o mutație pe cealaltă copie. Riscul pentru pacienții cu EPP de a avea un copil care are și această afecțiune depinde de modificările genetice ale partenerului lor.

Unii pacienți cu simptome de EPP au o modificare genetică într-o genă diferită numită ALAS2, o genă localizată pe cromozomul X. Atunci când un pacient are o modificare genetică a acestei gene, starea este denumită protoporfirie legată de X (XLP). XLP este transmis prin familii într-o manieră legată de X. Bărbații au un cromozom X și un cromozom Y, în timp ce femelele au doi cromozomi X. Aceasta înseamnă că bărbații au o singură copie a genei ALAS2, iar femelele au două copii ale genei ALAS2. Când un bărbat are o mutație este singura sa copie a ALAS2, se așteaptă să aibă simptome de XLP. La o femeie cu o mutație a uneia dintre genele sale ALAS2, a doua copie funcțională a genei poate ajuta la compensarea și poate duce la simptome mai puțin severe sau la niciun simptom. Nu este posibil să se prevadă sau să se controleze severitatea bolii la femei. Bărbații cu XLP transmit cromozomului X fiicelor lor și cromozomului Y fiilor lor. Prin urmare, un bărbat cu XLP transmite schimbarea genetică tuturor fiicelor sale și niciunui dintre fiii săi. Pentru o femeie cu XLP, ea va transmite cromozomul X cu modificarea genetică 50% din timp. Astfel, în fiecare sarcină, există o șansă de 50% de a avea un copil cu mutație în ALAS2.

Consilierea genetică este recomandată persoanelor afectate și familiilor acestora.

Populațiile afectate

EPP este o tulburare moștenită foarte rară care afectează bărbații și femeile în număr egal. Se estimează că tulburarea apare la aproximativ 1 din aproximativ 75.000 la 1 din 200.000 de persoane din Europa. Numărul pacienților afectați de aceste tulburări în SUA este necunoscut. XLP reprezintă aproximativ 10% din cazuri în Statele Unite. Este mai probabil să apară la bărbați. Femelele cu XLP pot avea sau nu simptome.

Debutul simptomelor care afectează pielea apare de obicei la copil, cu o medie de diagnostic la vârsta de 4 ani; cu toate acestea, în unele cazuri, debutul poate să nu apară până la adolescență sau rareori chiar la vârsta adultă.

Tulburări conexe

Simptomele următoarelor tulburări pot fi similare cu cele ale EPP și XLP. Comparațiile pot fi utile pentru un diagnostic diferențial:

Există mai multe alte tipuri de porfirie, toate implicând deficiențe ale enzimelor specifice. Majoritatea simptomelor acestor porfirii nu sunt similare cu simptomele întâlnite în protoporfiria eritropoietică. Persoanele cu porfirie cutanea tarda și porfirie eritropoietică congenitală pot dezvolta leziuni cutanate; cu toate acestea, aceste leziuni nu seamănă cu leziunile cutanate găsite în EPP. Este important să rețineți că indivizii cu un tip de porfirie nu dezvoltă niciunul dintre celelalte tipuri. În plus, există afecțiuni ale pielii caracterizate prin hipersensibilitate la lumina artificială și la lumina soarelui în afară de EPP, cum ar fi xeroderma pigmentară și epidermoliza buloasă. Leziunile cutanate din aceste tulburări nu seamănă cu leziunile cutanate din EPP. (Pentru mai multe informații despre aceste tulburări, alegeți „porfiria, xeroderma pigmentară sau epidermoliza buloasă” ca termeni de căutare în baza de date a bolilor rare.).

Alte afecțiuni ale pielii care pot provoca fotosensibilitate includ erupția luminii polimorfe, urticaria solară și fotosensibilitatea indusă de medicamente.

Diagnostic

Diagnosticul EPP și XLP poate fi făcut printr-o evaluare clinică aprofundată și teste de laborator specializate. EPP și XLP sunt diagnosticate de obicei în perioada copilăriei sau a copilăriei timpurii, datorită simptomelor caracteristice și prin testarea globulelor roșii (eritrocite) pentru niveluri crescute de protoporfirină. Testarea genetică este utilă pentru a confirma diagnosticul și a identifica dacă este EPP sau XLP. Aceste informații sunt utile pentru consiliere genetică și testarea membrilor familiei, deoarece ambii sunt moșteniți într-un mod diferit.

Terapii standard

Tratament

Evitarea razelor solare va fi benefică pentru persoanele cu EPP. Utilizarea îmbrăcămintei de protecție solară, cum ar fi mâneci lungi, pălării și ochelari de soare, va aduce beneficii pacienților. Cremele de bronzat care cresc pigmentarea pielii sau cremele de protecție solară care conțin agenți de reflectare fizică pot fi benefice pentru unii pacienți. Persoanele cu EPP și XLP pot beneficia, de asemenea, de nuanțarea ferestrelor sau utilizarea filmelor pentru a acoperi geamurile din mașina sau casa lor. Înainte de a nuanța sau umbra geamurile autovehiculelor, persoanele afectate ar trebui să verifice la Registrul local al autovehiculelor pentru a se asigura că astfel de măsuri nu încalcă codurile locale.

În EPP, a fost utilizată o formă cu potență ridicată de Lumitene (beta-caroten oral) pentru a îmbunătăți toleranța la soare a unui individ afectat. În timp ce unii pacienți raportează îmbunătățiri, studii recente arată că nu există date care să susțină beneficiile acestui tratament.

În 2019, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat Scenesse (afamelanotidă) pentru tratamentul pacienților adulți cu EPP. Scenesse este un implant injectabil și funcționează prin creșterea pigmentării pielii, care oferă protecție și îmbunătățește toleranța la soare. Scenesse a fost disponibil în Europa pentru o perioadă de timp înainte de aprobarea sa în Statele Unite.

Când este prezent un deficit de fier, se pot administra suplimente de fier. Un medicament numit Prevalite (colestiramină) sau cărbune activ poate fi prescris pentru a întrerupe circulația protoporfirinei prin ficat și intestine la pacienții cu afecțiuni hepatice.

În plus, persoanele cu niveluri ridicate de protoporfirină în plasmă și celulele roșii din sânge ar trebui să fie observate îndeaproape de un medic pentru o eventuală disfuncție hepatică care ar putea duce în cele din urmă la insuficiență hepatică.

Transplantul hepatic a fost efectuat ca o măsură de salvare a vieții la pacienții cu insuficiență hepatică legată de EPP și XLP. Transplantul de măduvă osoasă poate fi efectuat și după transplantul de ficat pentru a preveni deteriorarea ulterioară a ficatului.

Pacienții EPP și XLP ar trebui să ia suplimente de vitamina D, deoarece este posibil să aibă niveluri scăzute de vitamina D, deoarece evită lumina soarelui. De asemenea, ar trebui să li se administreze vaccinarea împotriva hepatitei A și B pentru a preveni alte cauze ale afectării ficatului.

Pacienții trebuie consultați cel puțin anual pentru a monitoriza nivelurile de protoporfirină, anemie, enzime hepatice, fier și vitamina D.

Alt tratament este simptomatic și de susținere.

Terapii investigative

Informațiile privind studiile clinice actuale sunt postate pe Internet la www.clinicaltrials.gov Toate studiile care au primit S.U.A. finanțarea guvernamentală și unele sprijinite de industria privată sunt postate pe acest site web guvernamental.

Pentru informații despre studiile clinice efectuate la Centrul Clinic NIH din Bethesda, MD, contactați Biroul de Recrutare Pacienți NIH:
Fără taxă: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail: [e-mail protejat]

Pentru informații despre studiile clinice sponsorizate de surse private, contactați:
www.centerwatch.com

Pentru informații despre studiile clinice efectuate în Europa, contactați:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Organizații membre NORD

  • Fundația Americană Porfiria
    • 4915 St. Elmo Ave, Suite 200
    • Bethesda, MD 20814 SUA
    • Telefon: (301) 347-7166
    • Fără taxă: (866) 273-3635
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site-ul web: http://www.porphyriafoundation.org

Alte organizații

  • Fondul de cercetare și educație protoporfirie eritropoietică
    • Laboratorul Channing
    • Facultatea de Medicină Harvard
    • Boston, MA 2115
    • Telefon: (617) 525-8249
    • Număr gratuit: (800) 638-6294
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: http://www.brighamandwomens.org/Patients_Visitors/patientresources/patienteducation/eppref/
  • Centrul de informații despre boli genetice și rare (GARD)
    • Căsuța poștală 8126
    • Gaithersburg, MD 20898-8126
    • Telefon: (301) 251-4925
    • Fără taxă: (888) 205-2311
    • Site-ul web: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Fundația Internațională MedicAlert
    • 2323 Colorado Avenue
    • Turlock, CA 95382 SUA
    • Telefon: (209) 669-2401
    • Număr gratuit: (888) 633-4298
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site-ul web: http://www.medicalert.org
  • Metabolic Support UK
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Chester Business Park
    • Chester, CH4 9QP Marea Britanie
    • Telefon: 0124420758108452412173
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: https://www.metabolicsupportuk.org/
  • NIH/Institutul Național de Diabet, Boli Digestive și Renale
    • Biroul de comunicații și legătură publică
    • Bl. 31, Rm 9A06
    • Bethesda, MD 20892-2560
    • Telefon: (301) 496-3583
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: http://www2.niddk.nih.gov/

Referințe

CARTE DE TEXT
Anderson KE, Sassa S, Bishop DF, Desnick RJ: Tulburări ale biosintezei hemului: anemii sideroblastice legate de X și porfirii. În: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Vogelstein B, eds. Bazele metabolice și moleculare ale bolii moștenite. 8 ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001: 2991-3062.

REVIZUIȚI ARTICOLELE
Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porfiria. Lancet. 2010; 375: 924-37.

Lecha M, Puy H, Deybach JC. Protoporfiria eritropoietică. Orphanet J Rare Dis. 10 septembrie 2009; 4: 19.

ARTICOLE DE JURNAL
Balwani M, Naik H, Anderson KE, Bissell DM, Bloomer J, Bonkovsky HL, Phillips JD, Overbey JR, Wang B, Singal AK, Liu LU, Desnick RJ. Caracterizarea clinică, biochimică și genetică a pacienților din America de Nord cu protoporfirie eritropoietică și protoporfirie legată de X. JAMA Dermatol. 2017; 153: 789-96.

Balwani M, Doheny D, Bishop DF, Nazarenko I, Yasuda M, Dailey HA, Anderson KE, Bissell DM, Bloomer J, Bonkovsky HL, Phillips JD, Liu L, Desnick RJ., Porphyrias Consortium of the National Institutes of Health Rare Boals Rețeaua de cercetare clinică. Pierderea funcției ferochelatazei și câștigul funcției eritroide specifice mutațiilor 5-aminolevulinate sintazice care cauzează protoporfirie eritropoietică și protoporfirie legată de x la pacienții din America de Nord dezvăluie mutații noi și o prevalență ridicată a protoporfiriei legate de X. Mol Med. 2013; 19: 26-35

Whatley SD, Mason NG, Holme SA, Anstey AV, Elder GH, Badminton MN. Epidemiologia moleculară a protoporfiriei eritropoietice în Regatul Unit. Br J Dermatol. 2010; 162: 642-6.

Minder EI, Schneider-Yin X, Steurer J, Bachmann LM. O revizuire sistematică a opțiunilor de tratament pentru fotosensibilitatea dermică în protoporfiria eritropoietică. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2009; 55: 84-97.

Whatley SD, Ducamp S, Gouya L, Grandchamp B, Beaumont C, Badminton MN, Elder GH, Holme SA, Anstey AV, Parker M, Corrigall AV, Meissner PN, Hift RJ, Marsden JT, Ma Y, Mieli-Vergani G, Deybach JC, Puy H. Delețiile C-terminale din gena ALAS2 duc la creșterea funcției și provoacă protoporfirie dominantă legată de X fără anemie sau supraîncărcare de fier. Sunt J Hum Genet. 2008; 83: 408-14.

Gouya L, Puy H, Robreau AM, Bourgeois M, Lamoril J, Da Silva V, Grandchamp B, Deybach JC. Penetranța protoporfiriei eritropoietice dominante este modulată de expresia FECH de tip sălbatic. Nat Genet. 2002 ianuarie; 30 (1): 27-8.

Bloomer JR. Ficatul în protoporfirie. Hepatologie. 1988; 8: 402-7.

INTERNET
Balwani M, Bloomer J, Desnick R; Consorțiul Porphyrias al Rețelei de cercetare clinică a bolilor rare sponsorizate de NIH (a se vedea notele capitolului, Mulțumiri). Protoporfiria eritropoietică, autosomală recesivă. 27 septembrie 2012 [Actualizat 2014 16 oct.]. În: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH și colab., Editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2014. Disponibil de pe: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100826/ Accesat în februarie. 15, 2018.

McKusick VA., Ed. Moștenirea Mendeliană Online în Om (OMIM). Baltimore. MD: Universitatea Johns Hopkins; Nr intrare: 177000; Disponibil la: https://www.omim.org/entry/177000?search=177000&highlight=177000 Ultima actualizare: 16.11.2017. Accesat în februarie 15, 2018.

Ani publicat

Informațiile din baza de date a bolilor rare ale NORD au doar scop educativ și nu sunt destinate să înlocuiască sfatul unui medic sau al altui profesionist medical calificat.

Conținutul site-ului web și al bazelor de date ale Organizației Naționale pentru Tulburări Rare (NORD) este protejat prin drepturi de autor și nu poate fi reprodus, copiat, descărcat sau difuzat, în niciun fel, în niciun scop comercial sau public, fără autorizarea prealabilă scrisă și aprobarea de la NORD . Persoanele pot imprima o copie pe hârtie a unei boli individuale pentru uz personal, cu condiția ca conținutul să nu fie modificat și să includă drepturile de autor ale NORD.

Organizația Națională pentru Tulburări Rare (NORD)
55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100