De Institutul de Cercetare Scripps 20 noiembrie 2019

descoperită

Celulele de grăsime maro sănătoase (prezentate în verde) necesită cantități ample de molecule numite hem, care permit organismului să metabolizeze alimentele în mod corespunzător. Laboratorul Saez de la Scripps Research a descris modul în care acest metabolit vital, dar foarte toxic, este transportat în siguranță în interiorul celulelor. Credit: Scripps Research

Proteina puțin cunoscută este în mod normal abundentă în grăsimi; fără ea, organismul se luptă să gestioneze glucoza și insulina.

Cu descoperiri neașteptate despre o proteină care este extrem de exprimată în țesutul adipos, oamenii de știință de la Scripps Research au deschis ușa către noi înțelegeri critice despre obezitate și metabolism. Descoperirea lor, care a fost publicată astăzi (20 noiembrie 2019) în revista Nature, ar putea duce la noi abordări pentru abordarea obezității și, potențial, a multor alte boli.

Proteina de semnalizare, cunoscută sub numele de PGRMC2, nu a fost studiată pe larg în trecut. Scurt pentru „componenta 2 a membranei receptorului de progesteron”, a fost detectat în uter, ficat și în mai multe zone ale corpului. Dar laboratorul doctorului Enrique Saez, a văzut că este cel mai abundent în țesutul adipos - în special în grăsimea brună, care transformă alimentele în căldură pentru a menține temperatura corpului - și a devenit interesat de funcția sa acolo.

Un rol important: ghidul de călătorie al lui heme

Echipa s-a bazat pe descoperirea lor recentă că PGRMC2 se leagă și eliberează o moleculă esențială numită hem. Recent, în lumina reflectoarelor pentru rolul său în furnizarea de aromă Impossible Burger pe bază de plante, hemul deține un rol mult mai semnificativ în organism. Molecula care conține fier călătorește în interiorul celulelor pentru a permite procese vitale cruciale, cum ar fi respirația celulară, proliferarea celulară, moartea celulară și ritmurile circadiene.

Folosind tehnici biochimice și teste avansate în celule, Saez și echipa sa au descoperit că PGRMC2 este o „chaperonă” a hemului, încapsulând molecula și transportând-o din mitocondriile celulei, unde este creat hemul, către nucleu, unde ajută la realizarea unor elemente importante. funcții. Fără o persoană de protecție, hemul ar reacționa cu - și ar distruge - tot ce se află în calea sa.

„Semnificația lui Heme pentru multe procese celulare este cunoscută de mult timp”, spune Saez, profesor asociat la Departamentul de Medicină Moleculară. „Știam, de asemenea, că hemul este toxic pentru materialele celulare din jurul său și ar avea nevoie de un fel de cale de transfer. Până în prezent, existau multe ipoteze, dar proteinele pe care le circulă hem nu fuseseră identificate. ”

O abordare inovatoare pentru obezitate?

Prin studii care au implicat șoareci, oamenii de știință au stabilit PGRMC2 ca prima hemoracidă intracelulară descrisă la mamifere. Cu toate acestea, nu s-au oprit aici; au căutat să afle ce se întâmplă în organism dacă această proteină nu există pentru transportul hemului.

Și așa au făcut următoarea lor mare descoperire: fără PGRMC2 prezent în țesuturile lor grase, șoarecii care au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi au devenit intoleranți la glucoză și insensibili la insulină - simptome distinctive ale diabetului și a altor boli metabolice. În schimb, șoarecii obezi-diabetici care au fost tratați cu un medicament pentru a activa funcția PGRMC2 au arătat o îmbunătățire substanțială a simptomelor asociate cu diabetul.

„Am văzut că șoarecii se îmbunătățesc, devenind mai toleranți la glucoză și mai puțin rezistenți la insulină”, spune Saez. Constatarile noastre sugereaza ca modularea activitatii PGRMC2 in tesutul adipos poate fi o abordare farmacologica utila pentru a reveni unele dintre efectele grave ale obezitatii asupra sanatatii.

Echipa a evaluat, de asemenea, modul în care proteina schimbă alte funcții ale grăsimii brune și albe, spune autorul principal al studiului, Andrea Galmozzi, dr. „Prima descoperire surpriză a fost că grăsimea brună părea albă”, spune el.

Grăsimea brună, care este în mod normal cea mai ridicată în conținutul de hem, este adesea considerată „grăsimea bună”. Unul dintre rolurile sale cheie este de a genera căldură pentru a menține temperatura corpului. Printre șoarecii care nu au putut produce PGRMC2 în țesuturile lor grase, temperaturile au scăzut rapid atunci când au fost plasate într-un mediu rece.

„Chiar dacă creierul lor trimitea semnalele potrivite pentru a porni căldura, șoarecii nu au putut să-și apere temperatura corpului”, spune Galmozzi. "Fără hem, aveți o disfuncție mitocondrială și celula nu are mijloace de a arde energie pentru a genera căldură."

Saez consideră că este posibil ca activarea hemoractorului în alte organe - inclusiv ficatul, unde se produce o cantitate mare de hem - ar putea ajuta la atenuarea efectelor altor tulburări metabolice, cum ar fi steatohepatita nealcoolică (NASH), care este o cauză majoră de transplant de ficat astăzi.

Suntem curioși să știm dacă această proteină îndeplinește același rol în alte țesuturi în care observăm defecte ale hemului care duc la boli, spune Saez.

Referință: „PGRMC2 este un haper intracelular critic pentru funcția adipocitelor” de Andrea Galmozzi, Bernard P. Kok, Arthur S. Kim, J. Rafael Muntenegru-Burke, Jae Y. Lee, Roberto Spreafico, Sarah Mosure, Verena Albert, Rigo Cintron-Colon, Cristina Godio, William R. Webb, Bruno Conti, Laura A. Solt, Douglas Kojetin, Christopher G. Parker, John J. Peluso, James K. Pru, Gary Siuzdak, Benjamin F. Cravatt și Enrique Saez, 20 Noiembrie 2019, Natura.
DOI: 10.1038/s41586-019-1774-2

Lucrarea a fost susținută de subvențiile Institutelor Naționale de Sănătate (DK099810, DK114785, DK121196, S10OD016357, OD016564). Doi dintre cercetători, Kok și Albert, au fost, de asemenea, susținuți de burse de la American Heart Association.