„Acestea sunt descoperiri complet noi și, sperăm, vor arunca o lumină cu privire la modul în care acest ftalat afectează sănătatea reproducerii umane”, a declarat Monica Colaiácovo, dr., Profesor de genetică la Institutul Blavatnik de la Harvard Medical School, care este autorul principal al lucrării echipei. care este publicat în PLOS Genetics și se intitulează „Expunerea relevantă din punct de vedere ecologic la ftalatul de dietilhexil (DEHP) modifică reglarea formării de rupere a firelor duble și denumirea încrucișată care duce la disfuncția liniei germinale la Caenorhabditis elegans”.

DEHP este cel mai abundent plastifiant utilizat la fabricarea materialelor plastice care conțin clorură de polivinil (PVC) și se produc în fiecare an aproximativ patru milioane de tone. Substanța chimică este prezentă într-o gamă largă de produse de larg consum, de la îmbrăcăminte și produse de îngrijire personală, covoare și chiar machiaj, pastile și cerneluri de tipărit, au explicat autorii. În timp ce diverse SUA agențiile federale și de stat au adoptat legi care limitează procentul de DEHP și alți ftalați din jucăriile copiilor, ambalajele alimentare, apa potabilă și alte articole, plastifiantul poate fi găsit în continuare în produsele de zi cu zi, de la dispozitive medicale la echipamente de ploaie și șampon.

Expunerea la DEHP a fost asociată cu reprotoxicitatea la mamifere, inclusiv probleme de fertilitate atât la bărbați, cât și la femei, au remarcat oamenii de știință. Expunerea la DEHP este omniprezenta in randul populatiilor din intreaga lume si afecteaza o multitudine de procese de reproducere atat la femei, cat si la masculi. Cu toate acestea, în timp ce efectele DEHP asupra reproducerii au fost investigate pe scară largă, „... mecanismele moleculare prin care expunerea la niveluri relevante pentru mediu ale impactului DEHP asupra mecanismelor de reproducere nu a fost cunoscută”. Pentru a analiza mai detaliat acest lucru, Colaiácovo și colegii săi au studiat efectele DEHP asupra mecanismelor de reproducere feminine în C. elegans, un organism model comun care este utilizat pentru studierea geneticii și biologiei umane.

Segregarea fidelă a cromozomilor în timpul meiozei este esențială pentru reproducerea sexuală cu succes, au explicat autorii. La om, un număr anormal de cromozomi (aneuploidie) în celulele spermatozoizilor și ovulelor este responsabil pentru 50% din avorturile spontan recunoscute clinic și 4% din nașteri mortale, precum și pentru infertilitate și afecțiuni precum sindromul Down. „Montarea dovezilor din studiile la mamifere sugerează o asociere între expunerile la substanțe chimice din mediu și aneuploidie”, au remarcat autorii. Cu toate acestea, mii de substanțe chimice produse de om, inclusiv substanțe chimice care afectează endocrinul (EDC), cum ar fi ftalații, sunt foarte răspândite în mediu și impactul lor asupra meiozei nu este pe deplin înțeles.

Cercetătorii au remarcat că C. elegans este un sistem util pentru studiile de reproducere. „C. elegans este un sistem ideal pentru astfel de studii, având în vedere că meioza din acest sistem este bine caracterizată, acest organism model are un ciclu de viață rapid, iar procesele și căile sale celulare au un grad ridicat de conservare cu cele găsite la mamifere. ” Laboratorul Colaiácovo a adaptat anterior o strategie în care ouăle de C. elegans strălucesc verde dacă dezvoltă un număr anormal de cromozomi. Colaiácovo folosise anterior acești viermi pentru a examina zeci de substanțe chimice obișnuite pentru a le identifica pe cele care modificau cromozomii din ouă de vierme și astfel erau cel mai probabil să provoace anomalii similare la oameni. DEHP a apărut pe primul loc pe listă, împreună cu alți mai mulți ftalați.

Rezultatele studiului recent raportat sugerează că DEHP are impact asupra mecanismelor de reproducere a femeilor în mai multe moduri, perturbând meioza și astfel ducând la defecte în timpul formării ouălor și dezvoltării embrionare foarte timpurii. Aceste efecte au fost evidente chiar și atunci când viermii au fost expuși și au metabolizat niveluri scăzute de DEHP, care au fost comparabile cu nivelurile care au fost detectate în probele de urină din populația umană generală. Acest lucru indică faptul că chiar și cantități mici de DEHP pot perturba meioza.

Rezultatele studiului viermilor au arătat că DEHP provoacă un număr excesiv de pauze dublu-catenare (ADB) în ADN pe măsură ce materialul genetic parental se recombină în ouăle vierme. Substanța chimică pare să facă acest lucru modificând lungimea cromozomului și relaxând structura în mod normal strânsă a cromatinei, expunând mai mult ADN la ruperea potențială. Apoi ftalatul agravează problema prin interferența cu sistemul care ar trebui să oprească excesul de ADN în timpul meiozei.

„Aici arătăm că expunerea la niveluri relevante pentru mediu ale DEHP induce un număr excesiv de DSB-uri și sugerăm că, cel puțin parțial, acest lucru este legat de întreruperea unei bucle de feedback negativ care inhibă formarea DSB”, au remarcat oamenii de știință. Consecințele generale ale expunerii la DEHP înseamnă că rupturile de ADN dublu catenar nu sunt reparate corespunzător în timpul meiozei, cromozomii au morfologie anormală, ouăle conțin un număr greșit de cromozomi, iar embrionii sunt mai puțin viabili. Problemele au persistat după meioză și în prima rundă de diviziune a celulelor mitotice la embrionii de viermi. Cercetătorii nu au investigat schimbările dincolo de acest stadiu de dezvoltare.

„Am fost încântați să constatăm că [DEHP afectează cromozomii] în parte prin modificarea cromatinei, așa cum sugerează lungimea crescută a unei structuri construite pe cromozomi în timpul producției de ouă și spermă”, a remarcat Colaiácovo. Studiile noastre leagă această modificare de niveluri crescute de pauze ADN cu dublu fir și capacitatea afectată de a repara în mod corespunzător aceste pauze. Acest lucru subliniază importanța identificării unor alternative mai bune pentru înlocuirea DEHP. „Planurile noastre de viitor implică extinderea analizei noastre pentru a înțelege efectele altor ftalați și a le compara cu alternativele disponibile (chimie verde).”

După cum au concluzionat autorii, „Luate împreună, descoperirile noastre oferă noi perspective despre modul în care nivelurile relevante pentru mediu ale DEHP afectează meioza prin conectarea a două procese care nu se exclud reciproc cu niveluri crescute de DSB: o buclă de feedback negativ afectată, stabilită în mod normal pentru a regla formarea DSB și modificări ale structurii cromozomiale care pot crește accesibilitatea cromatinei la factorii care promovează DSB. ” Studiile raportate confirmă, de asemenea, utilitatea C. elegans ca model pentru studierea reprotoxicității în acest context, anchetatorii au mai menționat. Important, studiul nostru subliniază adecvarea C. elegans ca instrument de evaluare a efectelor ftalatului asupra liniei germinale, deoarece prezintă conservarea căilor metabolice care mediază toxicitatea indusă de ftalat la om.

Interesant este faptul că rezultatele au indicat că efectele expunerii la DEHP au variat de la viermi la viermi. „Nu fiecare vierme este afectat și nici nu este afectat în același grad”, a spus Colaiácovo. Dar aceasta este o caracteristică a experimentului, nu o eroare, a sugerat ea. „Nu toată lumea metabolizează DEHP în același mod. Traseul și durata expunerii, vârsta și dieta unei persoane, aceștia sunt doar câțiva dintre factorii care pot determina ca unele persoane să fie mai afectate de expunerea la un nivel scăzut la un anumit produs chimic decât alte persoane. Aveți nevoie de un număr mare pentru a obține o imagine completă a ceea ce poate face o substanță chimică precum DEHP și putem realiza cu ușurință acest lucru folosind viermi. ”

obișnuite
Viermii expuși la substanța chimică obișnuită DEHP au dezvoltat mai multe probleme în timpul formării ouălor, prezentate în partea de jos, decât viermii care nu au fost expuși substanței chimice, prezentate în partea de sus. [Laboratorul Colaiácovo/Harvard Medical School] Va fi nevoie de mai multă muncă pentru a determina dacă descoperirile viermilor sunt valabile pentru oameni. Între timp, Colaiácovo va continua să investigheze modul în care diferite substanțe chimice modifică biologia reproducerii. Dar între timp, a sugerat echipa, este o nevoie reală de a reduce utilizarea DEHP. „... Împreună cu corpul larg de cercetări privind reprotoxicitatea DEHP, rezultatele noastre evidențiază necesitatea fie de a reduce utilizarea DEHP ca plastifiant de masă, fie de a identifica o pledoarie pentru utilizarea unui substitut alternativ și mai sigur, cu scopul de a reduce la minimum riscul expunere. "