Paradoxul obezității

Departamentul de Medicină Clinică și Experimentală, Universitatea din Pisa, Italia

având obezitate

Departamentul de Medicină Clinică și Experimentală, Universitatea din Pisa, Italia

Departamentul de Medicină Clinică și Experimentală, Universitatea din Pisa, Italia

Departamentul de Medicină Clinică și Experimentală, Universitatea din Pisa, Italia

Abstract

Mai multe studii verifică și subliniază paradoxul obezității, dar nu oferă nicio explicație evidentă pentru paradox. Se evaluează explicația paradoxului obezității prin mecanisme de acțiune patogenetică a proteinei asociate hormonului paratiroidian și a peptidei genei calcitoninei. Acțiunea vasodilatatoare a acestor peptide a fost luată în considerare la scăderea tonusului vascular arterial periferic în timpul obezității ca răspuns la creșterea obezității renină-angiotensină-aldosteron și activitate a sistemului simpatic.

Cuvinte cheie

obezitate, proteină asociată hormonului paratiroidian, peptidă asociată genei calcitoninei

Introducere

Descrierea originală a paradoxului obezității a fost publicată utilizând date> 1300 de pacienți cu boli renale cronice supuși hemodializei, unde supraponderalitatea poate ajuta la reducerea mortalității și morbidității ridicate la pacienții cu hemodializă. Această concluzie a fost apoi observată în alte boli cronice, cum ar fi boala pulmonară obstructivă, insuficiența cardiacă cronică, accidentul vascular cerebral, boala coronariană, precum și la pacienții cu boli critice.

În ansamblu, aceste studii sugerează că, deși obezitatea poate fi un factor de risc puternic al hipertensiunii arteriale și al hipertrofiei ventriculare stângi, pacienții cu hipertensiune obeză pot avea paradoxal un prognostic mai bun, posibil din cauza rezistenței vasculare sistemice mai scăzute și a activității reninei plasmatice în comparație cu pacienții hipertensivi mai slabi. [6].

Mai recent, alte studii nu au arătat paradoxul obezității folosind indicii mai buni ai obezității decât indicele de masă corporală, cum ar fi circumferința taliei și raportul talie la șold [7]. Combinarea indicelui de masă corporală cu măsurile obezității centrale pare a fi o evaluare mai bună a mortalității la subiecții cu boală coronariană [8]. O căutare medlină a literaturii engleze a fost efectuată între 2000 și septembrie 2012 și au fost selectate 46 de articole în care paradoxul obezității nu este susținut, deoarece indicele de masă corporală nu a fost utilizat ca indice de obezitate; prin urmare, adevărata existență a paradoxului obezității a fost pusă la îndoială și trebuie confirmată prin studii viitoare [9].

Paradoxul obezității există sau nu există? În ciuda acestei dispute, un paradox este o afirmație care pare contradictorie și nu are sens. Scopul acestei lucrări este de a discuta despre paradoxul obezității cu propunerea unor posibile mecanisme de protecție patogenetice care ar putea avea un sens față de paradoxul afirmației. Autorii discută despre paradoxul obezității în ceea ce privește sistemul cardiovascular, cu o atenție deosebită la două peptide, proteina asociată hormonului paratiroidian și proteina asociată genei calcitoninei.

Proteina asociată cu obezitatea și hormonul paratiroidian (PTHrP)

Mai multe studii au raportat o creștere a prevalenței scăzute a vitaminei D 25-OH în obezitate: supraponderalitatea este considerată un factor de risc pentru deficiența vitaminei D [10-12]. La obezitate, nivelul seric mediu de 1,25 (OH) D3 (calcitriol) și 25 (OH) D3 (calcidiol) este mai mic decât la subiecții ne-obezi, în timp ce nivelul seric al parathormonului imunoreactiv (iPTH) este mai mare decât la subiecți obezi [10,13].

Mecanismul pentru deficitul de vitamina D în obezitate este necunoscut.

S-a sugerat o biodisponibilitate scăzută de 25 (OH) D din cauza sechestrării crescute în țesutul adipos (vitamina D este liposolubilă) (10). Alternativ, s-a propus că, îmbunătățind producția de metabolit activ al vitaminei D 1,25 (OH) D, concentrația sa ridicată exercită un control de feedback negativ asupra sintezei hepatice a 25 (OH) D [11]. S-a sugerat că clearance-ul metabolic al vitaminei D poate crește la persoanele cu obezitate, posibil prin absorbția crescută a țesutului adipos [10]. Nivelurile mai ridicate ale PTH serice (hiperparatiroidismul subclinic) în ciuda calciului seric total și ionizat normal este direct legat de deficitul de obezitate -vitamina D.

S-a observat că în culturile primare de celule paratiroide bovine 25 (OH) D suprimă sinteza și secreția PTH de către celulele paratiroide bovine, posibil prin activarea directă a receptorului de vitamina D (VDR), astfel încât s-a sugerat o inhibare a feedback-ului scăzută în obezitate [ 14.15]. Reglarea secreției și sintezei hormonului paratiroidian este legată de variații ale calciului seric, care este mediată de receptorii cuplați cu proteine ​​G, detectați de calciu pe celulele paratiroide (reglarea rapidă a secreției de PTH), în timp ce modificările stabilității PTH care codifică mRNA de către mARN -proteinele de legare apar ca răspuns la modificări prelungite ale calciului seric (reglarea pe termen lung a secreției de PTH). Independent de modificările absorbției calciului intestinal și calciului seric, 1,25 (OH) D reprimă, de asemenea, transcrierea PTH prin asocierea cu receptorul vitaminei D care heterodimerizează cu receptorii X ai acidului retinoic pentru a lega elementele de răspuns la vitamina D cu gena PTH. În plus, 1,25 (OH) D reglează expresia receptorilor de detectare a calciului pentru a modifica indirect secreția de PTH pe celulele paratiroide [14-18].

Deci, deficiența cronică a vitaminei D, cum ar fi obezitatea, duce la hiperparatiroidism secundar subclinic [19]: există o relație inversă între nivelurile serice de 25 de vitamine D (OH) și nivelurile serice ale hormonilor paratiroidieni [20].

În obezitate, ca și în hiperparatiroidismul primar, concentrația cronică crescută de plasmă a PTH are efecte biologice în inimă și circulația periferică, unde acționează ca vasodilatator [21]. PTH stimulează celula musculară netedă vasculară prin legarea la receptorul peptidei PTH/PTH (PTHrP) și astfel crește nivelurile intracelulare de AMPc și reduce afluxul de calciu. Se crede că acest lucru explică proprietățile vasodilatatoare ale PTH găsite atât in vitro, cât și in vivo. PTHrP a fost observat semnificativ crescut în plasmă la pacienții cu diabet de tip 2 și obezitate (IMC 29 + 1,9 kg/mq) [22].

PTH este un hormon circulant care transportă semnale de la un senzor de calciu din glandele paratiroide către țesuturile țintă îndepărtate, în timp ce PTHrP este un mesager local în țesuturi: totuși acestea împărtășesc un receptor [23]

PTHrP și receptorii săi sunt ambii exprimați pe scară largă în sistemul nervos central [24]. Proteina protejează neuronii împotriva exocitoxicității induse de glutamat în celulele granulare cerebeloase. Această formă de excitotoxicitate rezultă din activarea canalelor de calciu dependente de tensiune de către receptorii de glutamat din clasa kainită. Activarea canalelor de calciu dependente de tensiune crește semnificativ expresia PTHrP [25] care, la rândul său, inhibă intrarea de calciu și promovează supraviețuirea neuronilor.

PTHrP este secretat de o varietate de paturi cu mușchi netezi [26], în care este eliberat ca răspuns la întinderea mecanică [27] și ca răspuns la vasoconstrictoare precum angiotensina II (28) Acționează ca un dilatator al mușchilor netezi prin legare la receptorul său PTHR1, același receptor care poate fi stimulat și de PTH [29,30] Acest proces stabilește circuitele pentru un sistem de feedback cu buclă scurtă în care PTHrP răspunde la întindere prin relaxarea musculară netedă local. În conformitate cu această ipoteză, șoarecii transgenici care exprimă PTHrP în mușchiul neted vascular au tensiune arterială scăzută [31]. Sistemul PTHrP/PTH1R explică paradoxul obezității prin reducerea rezistenței vasculare periferice ca răspuns la stimulii vasoconstrictori prezenți în obezitate, cum ar fi activarea crescută a sistemului renin angiotensinei aldosteron ?

Peptida legată de gena obezității și calcitoninei (CGRP)

CGRP este un transmițător major în nervii senzitivi sensibili la capsaicină: terminalele nervoase senzoriale ale fibrelor C-și delta sensibile la capsaicină eliberează CGRP prin stimuli chimici, termici și mecanici. Diversi factori precum glucocorticoizii, factorul de creștere a nervilor, tensiunea peretelui vascular și sistemul nervos simpatic la nivel local modulează eliberarea CGRP, astfel încât măsurarea nivelului plasmatic al CGRP este un marker al activității nervoase senzoriale [45]. În precondiționarea cardiacă ischemică, CGRP joacă un rol important în medierea stării de precondiționare care are un efect protector asupra ischemiei cardiace [46]. Nitroglicerina activează fibrele nervoase senzoriale pentru a elibera CGRP, iar efectele cardiovasculare ale nitroglicerinei (vasorelaxare și cardioprotecție) sunt parțial mediate de CGRP endogen [47]. Se știe foarte puțin despre rolul CGRP în obezitate, unde s-a demonstrat că este implicat în fiziopatologia migrenei.

Este plauzibil să speculăm că această neuropeptidă ar putea juca un rol de neuromodulator al inflamației neurogene în timpul obezității, unde este prezentă o stare de inflamație sistemică de grad scăzut și hiperactivitate simpatică [48]. În studiile efectuate pe animale, nivelurile plasmatice de CGRP s-au dovedit a fi crescute la șobolanii Zucker pre-obezi înainte de apariția obezității severe [45]. Acest lucru ridică posibilitatea ca CGRP să aibă un rol în dezvoltarea obezității, în loc să fie crescut ca o consecință a stării inflamatorii de gradul scăzut a obezității. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a concluziona că. Nivelurile plasmatice crescute de CGRP explică paradoxul obezității prin reducerea tonusului arterial vascular periferic ca răspuns la stimulii vasoconstrictori prezenți în obezitate, cum ar fi tonusul crescut al sistemului nervos simpatic?

Paradoxul obezității în studii la scară largă (tabel)

Mesajul derivat din studii la scară mică până la mare este uniform și sugerează că un IMC optim cu cel mai mic risc de deces este în categoria supraponderală sau chiar în categoria obeză. Analizăm studii la scară largă despre paradoxul obezității. În insuficiența cardiacă acută, Comitetul consultativ științific ADHERE [49] arată o mortalitate redusă de la 5% la 2,2% per quartilies IMC, în timp ce în insuficiența cardiacă cronică IMC mai mare este asociat cu un risc mai mic de mortalitate [50] ].

La AVC [51] pacienții obezi și supraponderali au o supraviețuire semnificativ mai mare în comparație cu pacienții cu IMC normal la începutul (1 săptămână și 1 lună) și pe termen lung (10 ani). În boala coronariană și hipertensiunea arterială [2]. pacienții obezi și supraponderali prezintă risc de risc mai bun și pacienții subțiri mai rău comparativ cu subiecții cu greutate normală ca referință.

În intervenția coronariană percutanată [52] pacienții cu IMC 27,5-30 Kg/mq au cel mai mic risc de risc ajustat pentru deces. În grefa de bypass a arterei coronare [53] pacienții cu IMC de 33 kg/mq prezintă cel mai mic risc relativ de mortalitate de 30 de zile, iar pacienții cu IMC sub 22 Kg/mq prezintă un risc relativ semnificativ mai mare de deces. Terapia medicală pentru sindroamele coronariene acute [54] la pacienții cu supraponderalitate modestă are cel mai scăzut risc de mortalitate.

În bolile renale cronice [55] după ajustarea pentru surogatele disponibile ale stării nutriționale, o supraviețuire mai bună este asociată independent cu un IMC mai mare. În unitatea de terapie intensivă [56], o mortalitate spitalicească mai mică de 60 de zile este prezentă la pacienții supraponderali și obezi.

În boala pulmonară obstructivă cronică cu exacerbări acute [57] un model ajustat arată că IMC pe creștere unitară de 1 Kg/mq este asociat cu 5% mai puține șanse de deces. În boala pulmonară obstructivă cronică cu boală stabilă [58], riscul relativ ajustat de deces la subponderalitate față de normal este mai mare.

Discuţie

CGRP este un neuropeptid implicat în neuromodularea tonusului vascular ca vasodilatator.

CGRP interacționează cu receptorul său pentru a produce efecte cardiovasculare, cum ar fi acțiuni inotrope pozitive și vasorelaxare. Fie ca acest lucru să explice paradoxul obezității în ceea ce privește sindroamele coronariene acute?

Ne amintim că nitroglicerina activează fibrele nervoase senzoriale pentru a elibera CGRP și efectele cardiovasculare ale nitroglicerinei (vasorelaxare și cardioprotecție) sunt parțial mediate de CGRP endogen [62]: înțelegerea rolului fiziologic al CGRP în diferite țesuturi evoluează [63]. La obezitatea umană, nivelul CGRP plasmatic este semnificativ crescut față de controlul normal al greutății și după scăderea în greutate, concentrația CGRP rămâne neschimbată: doar aportul ridicat de grăsimi și nu aportul ridicat de carbohidrați este asociat cu creșterea secreției CGRP [64]. După o masă bogată în grăsimi la pacienții obezi, polipeptida insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) induce expresia CGRP în adipocitele umane: există nivele crescute de CGRP în obezitate pot rezulta din eliberarea de CGRP indusă de GIP în țesutul adipos și ar putea fi declanșată de un conținut ridicat de grăsimi dieta [65]. Mai mult, CGRP este exprimat și eliberat din țesutul adipos în timpul sepsisului și inflamației sistemice [66] și din adipocitele tratate cu citokine inflamatorii in vitro [67].

În cele din urmă, foarte recent Flegal KM și alții [68]. printr-o revizuire sistematică și meta-analiză estimează asocierea mortalității prin toate cauzele cu supraponderalitatea și obezitatea utilizând categorii standard de indici de masă corporală și arată că, în raport cu greutatea normală, atât obezitatea (toate clasele), cât și obezitatea de gradele 2 și 3 sunt asociate cu mortalitate mai mare la toate - cauzate. În general, obezitatea de gradul 1 nu este asociată cu o mortalitate mai mare, iar supraponderalitatea este asociată cu o mortalitate din toate cauzele semnificativ mai mică.

Orice explicație evidentă a paradoxului, dar explicațiile posibile au inclus beneficii ale rezervelor metabolice mai mari, efectele metabolice cardioprotectoare ale grăsimii corporale crescute, prezentarea mai timpurie a pacienților mai grei, probabilitatea mai mare de a primi un tratament medical optim.

Două argumente au fost expuse pentru a explica existența paradoxului obezității. Primul argument este că paradoxul obezității este o consecință a unuia sau mai multor factori de confuzie prezenți în populațiile obeze, de exemplu IMC care nu distinge direct între țesutul adipos și cel slab sau adipozitatea centrală și periferică. Al doilea argument susține că explicația trebuie găsită chiar în biologia fenotipului obez, deoarece persoanele obeze s-au distins în două fenotipuri: persoanele obeze descrise ca fiind sănătoase din punct de vedere metabolic, dar obeze, având obezitate necomplicată sau având obezitate metabolică benignă și persoanele obeze descrise ca nesănătos din punct de vedere metabolic, având obezitate complicată sau având obezitate metabolică malignă .

Mai ales, urmăm orice mecanism patogenetic care ar putea explica de ce obezitatea ar trebui să protejeze împotriva mortalității la subiecții cu boală cronică obstructivă la unele explicații în bolile cronice de rinichi, cum ar fi un statut hemodinamic mai stabil la indivizii obezi, concentrații mai mari de factor de necroză tumorală alfa receptori și/sau adipokine în obezitate care se pot opune citokinelor proinflamatorii, stabilitatea neurohormonală a obezității, interacțiunea endotoxină-lipoproteină, discrepanțele de timp dintre factorii de risc competiționali (supranutriție vs. subnutriție) și efectul copleșitor al complexului de malnutriție-inflamație asupra riscurilor cardiovasculare tradiționale.

Referințe

Informații editoriale

Redactor șef

Masayoshi Yamaguchi
Facultatea de Medicină a Universității Emory