Caleb C. Doamne

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Steven C. Wyler

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Rong Wan

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Carlos M. Castorena

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Newaz Ahmed

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Dias Mathew

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Syann Lee

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

Chen Liu

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

2 Departamentul de Neuroștiințe și

Joel K. Elmquist

1 Divizia de Cercetări Hipotalamice, Departamentul de Medicină Internă și

3 Departamentul de farmacologie, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, SUA.

Date asociate

Abstract

Antipsihoticele atipice precum olanzapina induc adesea creșterea excesivă în greutate și diabetul de tip 2. Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acestor perturbații metabolice induse de medicamente rămân slab înțelese. Aici, am folosit un model experimental care reproduce hiperfagia indusă de olanzapină și obezitate la șoareci femele C57BL/6. Am constatat că tratamentul cu olanzapină a crescut în mod acut aportul de alimente, a afectat toleranța la glucoză și a modificat activitatea fizică și cheltuielile de energie la șoareci. Mai mult, hiperfagia indusă de olanzapină și creșterea în greutate au fost tocite la șoareci lipsiți de receptorul serotoninei 2C (HTR2C). În cele din urmă, am arătat că tratamentul cu lorcaserin agonist specific HTR2C a suprimat hiperfagia indusă de olanzapină și creșterea în greutate. Tratamentul cu Lorcaserin a îmbunătățit, de asemenea, toleranța la glucoză la șoarecii hrăniți cu olanzapină. Colectiv, studiile noastre sugerează că olanzapina exercită unele dintre efectele sale metabolice nefavorabile prin antagonismul HTR2C.

Introducere

Antipsihoticele atipice (AATP) sunt antipsihotice de a doua generație care sunt utilizate în prezent pentru a trata o varietate de afecțiuni psihiatrice, inclusiv schizofrenia, tulburarea bipolară, depresia și autismul (1). În ciuda eficacității documentate și a riscurilor scăzute pentru simptomele extrapiramidale, majoritatea AATP-urilor au fost legate de efectele secundare metabolice induse de medicamente, inclusiv creșterea excesivă în greutate, dislipidemia și diabetul de tip 2 (2). În special, pacienții cu schizofrenie au o durată de viață redusă, sindromul metabolic legat de obezitate fiind principala cauză de deces (2). Mai mult, incidența diabetului în rândul utilizatorilor de AATP este de 4 ori mai mare decât în ​​cazul controalelor potrivite pentru vârstă, rasă și sex (3). În timp ce obezitatea morbidă și diabetul de tip 2 durează de obicei ani de zile pentru a se dezvolta în populația generală, aceste afecțiuni se manifestă acut (în câteva luni) după tratamentul cu AATP (4). Boala cu debut rapid sugerează o etiologie distinctă care stă la baza sindromului metabolic indus de AATP, care rămâne slab înțeleasă.

Rezultate si discutii

creșterea

(A) Greutate corporala. (B) Compozitia corpului. (C) GTT. (D) Nivelurile de insulină plasmatică. (E-G) Analiza cuștii metabolice (n = 6) a aportului alimentarE), activitate fizica (F) și producția de căldură (G). (H) Creșterea în greutate la șoareci ad libitum și hrăniți în perechi. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM. * P Figura 2A). Spre deosebire de șoarecii WT, șoarecii Htr2c-nuli hrăniți cu olanzapină aveau greutate corporală și compoziție corporală comparabile cu cei hrăniți cu dieta de control (Figura 2, A și B). Mai mult, tratamentul cu olanzapină nu a modificat în mod semnificativ toleranța la glucoză sau nivelurile de insulină plasmatică în repaus alimentar la șoarecii Htr2c-nul (Figura 2, C și D). În continuare, am repetat analiza cuștii metabolice la șoareci Htr2c-nul și am constatat că hiperfagia nu s-a dezvoltat la șoareci Htr2c-nul după expunerea acută la olanzapină (Figura 2E și Figura suplimentară 3A). În schimb, efectele olanzapinei asupra activității fizice și a cheltuielilor de energie au persistat la acești șoareci. În mod similar cu șoarecii WT, șoarecii Htr2c-nuli au prezentat activitate redusă (Figura 2F) și o creștere a producției de căldură (Figura 2G), a consumului de O2 și a producției de CO2 (Figura Suplimentară 3, B - D) după comutarea dietei. Colectiv, descoperirile noastre sugerează că efectele olanzapinei asupra consumului de alimente și creșterea în greutate necesită Htr2c, în timp ce efectele sale asupra activității fizice și a cheltuielilor de energie sunt susceptibile de a implica receptori suplimentari. În concordanță cu această observație, Chee și colegii au raportat recent că hormonul de concentrare a melaninei (MCH) este necesar pentru suprimarea activității locomotorii a olanzapinei (21).

(A) Greutate corporala. (B) Compozitia corpului. (C) GTT. (D) Nivelurile de insulină plasmatică. (E-G) Analiza cuștii metabolice (n = 6) a aportului alimentarE), activitate fizica (F) și producția de căldură (G). Rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM. * P Figura 3B). Am tratat apoi șoareci cu lorcaserin, un agonist specific HTR2C aprobat de FDA sau cu un vehicul timp de 7 zile, în timp ce hrăneam în continuare dieta cu olanzapină (Figura 3A). Am folosit o doză anorexigenică (10 mg/kg) care a suprimat consumul de alimente la șoarecii care au postit peste noapte (Figura suplimentară 4). Am măsurat consumul de alimente și greutatea corporală zilnic în timpul tratamentului, precum și la 2 săptămâni după ultima doză de lorcaserin sau vehicul (Figura 3A). În special, hiperfagia a fost evidentă la șoarecii hrăniți cu olanzapină, dar a fost atenuată prin tratamentul cu lorcaserină (Figura 3C). În concordanță cu reducerea aportului de alimente, am constatat că lorcaserina a suprimat acut creșterea în greutate la șoarecii hrăniți cu olanzapină (Figura 3D). Important, am observat o îmbunătățire semnificativă a toleranței la glucoză (ziua 8, Figura 3F). Cu toate acestea, atenuarea creșterii în greutate și îmbunătățirea toleranței la glucoză nu au persistat după încetarea tratamentului cu lorcaserin (Figura 3, E și G, ziua 22).

(A) Schema proiectării experimentului. Șoarecii C57BL/6 femele (n = 16) au fost inițial hrăniți cu dieta olanzapină timp de 6 săptămâni, astfel încât au câștigat semnificativ mai multă greutate decât cei hrăniți cu dieta martor (n = 8). Au fost apoi separați în 2 grupuri cu un număr egal și tratați fie cu vehicul (VEH), fie cu lorcaserin (LOR) timp de 7 zile. După tratamentul medicamentos, șoarecii au fost hrăniți cu dieta cu olanzapină timp de încă două săptămâni. (B) Greutate corporala. (C) Aportul zilnic de alimente. (D) Creșterea în greutate în timpul tratamentului cu vehicul sau lorcaserin. (E) Greutatea corporală înainte și după tratamentul medicamentos. (F și G) GTT-uri. Rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM. * P (294K, pdf)

Mulțumiri

Autorii ar dori să mulțumească personalului UT Southwestern Metabolic Phenotyping Core. Mulțumim NIH pentru sprijinul acordat (R01 DK088423 și R37 DK053301 către JKE; R01 DK114036 către CL; T32> DK007307 către SCW; și F32 DK103449 către CCL). Mulțumim American Heart Association pentru sprijinul acordat (16BGIA27260023 și 16SDG27260001 către CL). Această lucrare a fost, de asemenea, susținută de un fond de cercetare de la Centrul Medical UT Southwestern (către CL).