Kelli L. Vaughan

oameni

16701 Elmer School Road, Clădirea 103, Camera 1B04

Dickerson, MD 20842 (SUA)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Prevalența obezității în SUA crește exponențial în funcție de sex, vârstă și grupuri etnice. Obezitatea și o dietă hipercalorică pe termen lung au ca rezultat ceea ce pare a fi o îmbătrânire accelerată, ducând deseori la o deteriorare multisistemică cunoscută sub numele de sindrom metabolic. Datorită similitudinii lor fiziologice cu oamenii, precum și a ratelor comparabile de obezitate spontană și diabet zaharat, primatele neumane oferă un model de traducere util pentru condiția umană. Acestea permit un studiu in vivo al progresiei bolii, interacțiunea comorbidităților și intervenții noi. Cu toate acestea, definirea obezității la oameni în vârstă și primate neumane este dificilă, deoarece schimbările fiziologice care apar odată cu îmbătrânirea nu sunt luate în considerare pentru utilizarea sistemelor noastre actuale (IMC - indicele de masă corporală și BCS - scorul stării corpului). Cu toate acestea, studiile despre primate neumane au contribuit foarte mult la înțelegerea obezității și a disfuncției metabolice și ar trebui să joace în continuare un rol important în cercetarea translațională. Aici sunt descrise metode pentru definirea obezității și a sindromului metabolic la oameni și primate neumane, împreună cu prevalența și efectele acestor afecțiuni.

Introducere

Obezitatea înlocuiește rapid fumatul ca fiind principala cauză de deces pentru adulții din țările dezvoltate, contribuind la aproape 20% din toate decesele din SUA [1]. Mai mult, obezitatea este asociată cu multe comorbidități, inclusiv boli cardiovasculare (BCV), diabet zaharat de tip II (T2DM) și cancer, prezentând astfel un risc mai mare de mortalitate pentru toate cauzele [2,3]. Ca atare, povara economică și medicală a obezității este imensă și crește exponențial.

În încercarea de a descrie amploarea problemei obezității în țara noastră, Ladabaum și colab. [4] au efectuat mai multe anchete transversale. Prin munca lor, ei au stabilit că, începând cu 1990, prevalența obezității abdominale a crescut în rândul grupelor de vârstă, creșterile anuale fiind mai pronunțate în grupul cel mai tânăr, iar prevalența obezității abdominale a crescut odată cu vârsta [4]. S-au găsit rezultate similare în ceea ce privește creșterile medii ale circumferinței taliei [4]. Din 1990, indicele mediu de masă corporală (IMC) și circumferința taliei au crescut cu 0,37% pe an la bărbații și femeile de toate vârstele și grupurile etnice din întreaga țară [4]. Atât la persoanele obeze, cât și la persoanele cu greutate normală, circumferința taliei este un predictor independent al morbidității și mortalității [5,6].

Deși destul de simplă la oamenii tineri și sănătoși și la NHP, modificările legate de vârstă ale compoziției corpului fac ca obezitatea definitoare la populația în vârstă să fie destul de dificilă [26]. De exemplu, îmbătrânirea este asociată cu scăderea masei lipsite de grăsime (numită sarcopenie), creșterea masei grase, cifoză și compresia vertebrelor, ducând la pierderea înălțimii [26]. Aceste variații, împreună cu diferențele de gen, nu sunt luate în considerare atunci când se utilizează IMC și greutatea corporală pentru a determina obezitatea. În mod similar, se întâmpină dificultăți comparabile atunci când se atribuie scoruri ale stării corpului [27] (o măsură subiectivă a grăsimii corporale) într-o colonie de maimuțe rhesus în vârstă.

Un alt factor care complică povestea obezității și a îmbătrânirii este paradoxul obezității. Aici, se crede că obezitatea servește ca un fel de protecție după o anumită vârstă, deoarece persoanele în vârstă obeze par să trăiască mai mult și să aibă un număr mai mic și mai scurt de spitalizare în comparație cu persoanele cu greutate normală în funcție de vârstă [26,28]. Cu toate acestea, studii mai recente au arătat o asociere mult mai puternică între obezitate și morbiditate la vârstnici atunci când sunt controlați diferiți factori de confuzie (de exemplu, factorii de cohortă și durata vieții obeze) [1,29]. Existența unui paradox al obezității este un subiect controversat, cu rezultate mixte până în prezent [30]. Sunt necesare studii suplimentare la om și NHP în acest domeniu.

Sindromul metabolic

MetS apare ca o consecință a factorilor genetici și de mediu complexi [7]. McNeill și colab. [31] au constatat că, în cadrul populației vârstnice, persoanele cu MetS au avut o incidență crescută a bolilor coronariene și a BCV, tensiunea arterială crescută fiind factorul cel mai puternic asociat. Rezultatele indică faptul că MetS a fost asociată cu o creștere de 2 ori a riscului de a suferi BCV, mortalitate BCV și accident vascular cerebral [32]. Cu toate acestea, dincolo de vârsta de 75 de ani, relația dintre componentele MetS și BCV se pierde, similar cu paradoxul obezității. S-a propus că această scădere a predictibilității odată cu vârsta se poate datora unei creșteri a existenței factorilor de risc concurenți (de exemplu, o dietă nesănătoasă, lipsa exercițiilor fizice, rezistența la insulină, diabet etc.) odată ce un individ atinge vârsta de 75 de ani [ 31]. Acestea sunt indicații ale dificultății relative de a descrie obezitatea și MetS la persoanele de vârstă avansată.

Zhang și colab. [33] a folosit o abordare de screening a populației pentru a identifica un model de MetS spontan la maimuțele rhesus pentru a investiga patogeneza timpurie și relația sindromului cu dificultățile vasculare. Parametrii de screening pentru MetS s-au bazat pe cei utilizați în medicina umană [8] și au inclus circumferința taliei și șoldului, greutatea corporală, tensiunea arterială, glucoza plasmatică în repaus alimentar, insulina, trigliceridele, colesterolul cu lipoproteine ​​cu densitate ridicată și joasă și colesterolul total. Animalele care au obținut cele mai mari rezultate în urma acestor măsuri au fost considerate predispuse la MetS și urmate timp de 18 luni. Similar cu oamenii, NHP predispuși în acest studiu au fost în mod evident obezi și au avut o greutate corporală și o circumferință a taliei mai mari comparativ cu animalele martor similare și au avut niveluri de insulină semnificativ mai ridicate, arătând dovezi ale rezistenței la insulină [33].

Diabet zaharat de tip II

Așa cum este obișnuit în medicina umană, diabetul este evaluat la maimuțe cu măsuri ale valorilor glicemiei și insulinei în jeun, valorilor hemoglobinei glicate (HbA1c), testului de stimulare a argininei, testului de toleranță la glucoză intravenos (IVGTT) și testului de toleranță la glucoză oral (OGTT). Concentrațiile de glucoză în repaus alimentar sunt în general mai mici la maimuțele macace comparativ cu oamenii (50-80 și respectiv 70,2-100,0 mg/dl) [34,35]. O concentrație de glucoză> 106 mg/dl sugerează diabet zaharat în NHP, în timp ce oamenii necesită> 126 mg/dl pentru diagnosticul evident al diabetului (tabelul 1) [34,35].

tabelul 1

Valorile glicemiei și insulinei în jeun și valorile HbA1c la macacii rhesus normali și diabetici și la oameni

Efectele obezității

Factori metabolici și endocrini

Diabetul și obezitatea sunt cauze recunoscute ale îmbătrânirii accelerate [36,37]. De exemplu, obezitatea (IMC ridicat) este asociată cu o rată accelerată a modificărilor epigenetice asociate cu vârsta ficatului uman, care poate juca un rol în rezistența la insulină sau cancerul hepatic [38]. Obezitatea afectează țesutul adipos și influențează hormonii, inflamația și homeostazia glucozei, ceea ce poate duce la dezvoltarea diabetului și a caracteristicilor ulterioare ale îmbătrânirii accelerate. În stările obeze, macrofagele se infiltrează în țesutul adipos, crescând nivelurile de citokine (de exemplu, TNF-α și IL-6) și pot duce la rezistență la insulină și T2DM [39].

Lipidele serice, colesterolul și trigliceridele sunt corelate pozitiv cu distribuția grăsimii corporale la oamenii obezi și non-obezi și la NHP [40]. Modificările lipoproteinelor sunt observate în asociere cu dezvoltarea diabetului la maimuțele rhesus [40]. În mod specific, aceste modificări includ creșteri ale trigliceridelor plasmatice, ale colesterolului total și ale lipoproteinelor cu densitate foarte mică și scăderi ale colesterolului cu lipoproteine ​​cu densitate mare [41].

T2DM spontan în NHP prezintă caracteristici clinice și patologice similare cu cele la om și au fost identificați aceiași factori de risc [42,43]. Similar oamenilor, NHP prezintă o perioadă pre-diabetică de rezistență la insulină asociată cu obezitatea [44]. Această perioadă conduce la secreția de insulină compensatorie, împreună cu modificările ulterioare dăunătoare ale concentrațiilor plasmatice de lipide și lipoproteine, compoziție și glicație. Concentrațiile de glucoză la jeun cresc după o deficiență a producției de insulină pancreatică [45].

În plus, inflamația joacă un rol crucial în dezvoltarea rezistenței la insulină, diabet și BCV asociate cu obezitatea [46]. Adiponectina, un hormon secretat de țesutul adipos, este o moleculă antiinflamatoare responsabilă de reglarea metabolismului lipidelor și glucozei, creșterea sensibilității la insulină, reglarea aportului alimentar și a greutății corporale și protejarea împotriva inflamațiilor cronice. Nivelurile de adiponectină sunt invers proporționale cu conținutul de grăsime; prin urmare, scăderea nivelului plasmatic al adiponectinei se observă la NHP diabetici obezi și la oameni, contribuind la dezvoltarea rezistenței la insulină [47]. Este asociat negativ cu factorii de risc de BCV (tensiunea arterială, colesterolul lipoproteic cu densitate scăzută și trigliceridele) la om [48] și cu greutatea corporală și IMC la om și NHP [47,49].

Modele experimentale NHP

Modele spontane

NHP dezvoltă T2DM într-o manieră dependentă de vârstă, care este influențată de obezitate și caracterizată prin rezistență la insulină, hiperinsulinemie și hiperglicemie progresivă asemănătoare oamenilor [50]. Acest lucru le face o resursă valoroasă pentru studii de intervenție, noi terapii, studii de patogeneză a bolilor, studii privind mecanismele nucleare și celulare, precum și mecanismele complicațiilor diabetice, cum ar fi BCV [51]. În plus, progresia bolii NHP are loc într-un interval de timp mult mai scurt în comparație cu oamenii, dar într-un interval de timp mai lung în comparație cu modelele de rozătoare, permițând studiul patogeniei bolii. Cu toate acestea, studiile care utilizează modele spontane de NHP sunt limitate din cauza imprevizibilității apariției bolii și a capacității de a efectua studii la scară largă.

Atunci când li se administrează hrana ad libitum, animalele născute în captivitate pot dezvolta boli asociate obezității într-o manieră dependentă de vârstă [41]. Glucoza și trigliceridele serice crescute au fost, de asemenea, descrise în coloniile de primate libere [52]. Tattersall și colab. [52] descrie o dietă bogată în carbohidrați, cu excese de trestie de zahăr și melasă, care contribuie probabil la aceste cazuri de diabet într-o colonie de macac cynomolgus. Dezvoltarea obezității și a diabetului a fost descrisă și la maimuțele rhesus libere de pe insula Cayo Santiago [25].

Important, femeile primate din Lumea Veche au cicluri menstruale care se apropie îndeaproape de cele ale oamenilor. Din acest motiv, maimuțele de sex feminin oferă modele utile pentru studiul îmbătrânirii reproducerii, menopauzei și dereglării hormonale, împreună cu asocierea acesteia cu un risc crescut de a dezvolta MetS. De asemenea, sarcina, menopauza și/sau tratamentele cu hormoni sexuali pot afecta dezvoltarea rezistenței la insulină și a T2DM [53] la maimuțele de sex feminin. Diabetul gestațional endogen apare la unele specii de NHP împreună cu complicații similare cu cele observate la femeile umane cu aceeași boală [54]. Deși rar, un model NHP de diabet gestațional oferă o oportunitate unică de a studia această boală și tratamente potențiale, deoarece considerațiile etice constrâng studiul într-un model uman.

Modele secundare

Obezitatea poate fi indusă într-un model NHP după administrarea unei diete occidentale (conținut ridicat de grăsimi/colesterol ridicat) [55]. T2DM și perturbările sale metabolice asociate pot fi, de asemenea, induse cu succes la maimuțele rhesus. De exemplu, Bremer și colab. [56] a propus că creșterea consumului de fructoză în dietă poate fi atribuită, parțial, incidenței crescute a rezistenței la insulină observată la populația umană. Pentru a testa această teorie, o soluție îndulcită cu fructoză a fost administrată zilnic maimuțelor masculi timp de 6-12 luni. În această perioadă scurtă de timp, un aditiv dietetic bogat în fructoză a reușit să producă multe caracteristici ale MetS, inclusiv obezitatea centrală și T2DM la animalele lor [56]. Acizii grași trans din alimente au fost reglementați de Food and Drug Administration datorită asocierii lor cu dezvoltarea obezității abdominale, BCV și T2DM. Pentru a evalua acest fenomen, Kavanagh și colab. [57] a administrat o dietă pe termen lung bogată în acizi grași trans maimuțelor verzi africane sănătoase. Ei au descoperit că această dietă a dus la creșterea semnificativă în greutate și a fost asociată cu rezistența la insulină în acest model NHP [57].

Contrar studiilor la om, care se bazează adesea pe auto-raportare a obiceiurilor alimentare, studiile NHP oferă control dietetic precis și măsuri valide ale consumului de alimente. Cu acest model, pot fi evaluate efectele metabolice ale parametrilor dietetici specifici. Folosind această metodă, Astuti și colab. [58] a evaluat efectele metabolice ale 4 diete diferite pe o perioadă de 12 luni la maimuțele cynomolgus și a dezvoltat o metodă fiabilă pentru inducerea aterosclerozei, o comorbiditate a T2DM, într-un model NHP. Aceste importante avantaje empirice oferite de studiile NHP ajută explorarea viitoare a mecanismelor biologice, progresia bolii și intervenții noi.

Streptozocin (STZ), o toxină specifică a celulelor β, a fost utilizată pentru a crea un model reproductibil de diabet la maimuțe și alte animale [59,60]. Această metodă vizează în mod specific celulele β care duc la hiperglicemie, dar produce o patologie a insulelor pancreatice care seamănă mai mult cu diabetul de tip 1 [45]. Aici, maimuțele nu sunt rezistente la insulină, ci doar insuficiente de insulină, cu excepția cazului în vârstă sau obezitate, iar protocoalele de inducție pot fi modificate pentru a se potrivi acestui lucru. Procedând astfel, animalele supraponderale pot fi transformate în diabet evident printr-o dietă bogată în carbohidrați și bogată în grăsimi, împreună cu tratamentul STZ. Pancreatectomia parțială cu STZ în doze mici este cea mai sigură și reproductibilă metodă de inducere a diabetului într-un model NHP [61].

Au fost dezvoltate și modele care vizează complicațiile diabetice. Un studiu de dozare și administrare a determinat că retinopatia diabetică ar putea fi indusă în NHP prin injecție subretiniană cu un vector de virus adeno-asociat pentru a furniza proteinei factorului de creștere endotelial vascular uman (VEGF) către retină [62]. Acest lucru conduce la viitoarele studii asupra mecanismelor patologice, progresiei dezvoltării și tratamentului terapeutic nou al orbirii diabetice.

Există mai multe dezavantaje pentru un model de primate: sunt o specie cu viață lungă și costisitoare de studiat. Studiile longitudinale în special sunt costisitoare din cauza nevoilor specializate de locuințe, a personalului de creștere instruit și informat și a îngrijirilor veterinare, împreună cu personalul de cercetare tehnică instruit. Modelele de diabet indus pot prezenta stadiile incipiente ale diabetului, dar nu dezvoltă neapărat toate complicațiile observate în diabetul evident [63].

Tratamentul pentru obezitate și diabet

NHP-urile diabetice și pre-diabetice sunt tratate clinic în același mod ca și oamenii. Dieta și exercițiile fizice sunt prima linie de tratament pentru pacienții umani. În timp ce ajustările dietetice sunt ușor de implementat pentru PSN, încercările de a aplica un program de exerciții fizice pot fi mult mai problematice din cauza unei varietăți de limitări (de exemplu, facilități, spațiu, personal și temperamente individuale). Cu toate acestea, aceasta nu este o sarcină imposibilă chiar și cu spațiu foarte limitat. De fapt, programele de exerciții cu bandă de alergat au fost implementate cu succes la maimuțele rhesus și cynomolgus tinere și bătrâne [64,65].

De asemenea, tratamentul farmacologic pentru T2DM spontan este destul de similar pentru oameni și NHP. Terapia cu insulină exogenă este adesea administrată pentru a îmbunătăți controlul glicemic. Alte tratamente includ agenți sensibilizatori la insulină, cum ar fi tiazolidinedionă și metformină, care sunt utilizați pentru a îmbunătăți rezistența la insulină și absorbția glucozei. Sulfonilureele, agoniștii peptidului-1 (GLP-1) de tip glucagon și inhibitorii dipeptidil peptidazei-IV (DPP-IV) au fost de asemenea utilizați atât la oameni, cât și la NHP-uri pentru a stimula secreția de insulină din pancreas [63]. În timpul acestor tratamente, progresia bolii este de obicei urmată de o monitorizare periodică a nivelului de glucoză din sânge și a HbA1c.

Paralele în îmbătrânirea omului și a maimuțelor: concluzie

PSN au oferit un model de traducere neprețuit în studiul patologiei umane [66]. Datorită asemănărilor lor filogene cu oamenii, acest model a fost folosit pentru a descrie procesul de îmbătrânire, pentru a investiga natura și cauzele bolilor legate de vârstă și pentru a evalua intervențiile potențiale [67,68]. Atribuibile asemănărilor lor biologice cu oamenii și unui proces de îmbătrânire comparabil, PSN oferă o resursă extraordinar de unică pentru cercetarea științifică. Mai mult, spre deosebire de studiile clinice, studiile NHP permit controlul pe termen lung al dietei și mediului, lucru care este aproape imposibil la subiecții umani. Variațiile normale observate în studiile clinice (stil de viață, dietă, exerciții fizice, boli, medicamente etc.) sunt eliminate efectiv în studiile NHP.

Confirmare

Această cercetare a fost susținută în întregime de Programul de cercetare intramurală al NIH, Institutul Național pentru Îmbătrânire.