S.S. și C. He. a contribuit în mod egal la această lucrare.

obezitatea

B.T. și D.Z. a contribuit în mod egal la această lucrare.

Abstract

OBIECTIV Să investigheze asocierile dintre diferite măsurători antropometrice și dezvoltarea polineuropatiei senzorimotorii distale (DSPN) luând în considerare efectele de interacțiune cu prediabet/diabet și să evalueze inflamația subclinică ca potențial mediator.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Acest studiu a fost realizat în rândul a 513 de participanți la Cooperative Health Research în regiunea Augsburg (KORA) cohorta F4/FF4 (în vârstă de 62-81 de ani). Antropometria a fost măsurată la momentul inițial. Incidentul DSPN a fost definit de deficiențe neuropatice folosind Instrumentul de screening pentru neuropatie Michigan la momentul inițial și de urmărire. Asocierile dintre măsurătorile antropometrice și DSPN au fost estimate prin regresie logistică multivariabilă. Diferențele potențiale în funcție de starea diabetului au fost evaluate utilizând termeni de interacțiune. Analiza de mediere a fost efectuată pentru a determina efectul de mediere al inflamației subclinice în aceste asociații.

REZULTATE După o urmărire medie de 6,5 ani, au fost detectate 127 de cazuri cu incident DSPN. Atât obezitatea generală, cât și cea abdominală au fost asociate cu dezvoltarea DSPN. Rapoartele de probabilitate (IC 95%) ale DSPN au fost 3,06 (1,57; 5,97) pentru supraponderalitate, 3,47 (1,72; 7,00) pentru obezitate (referință: IMC normal) și 1,22 (1,07; 1,38) pentru diferențele de 5 cm în circumferința taliei., respectiv. Analizele de interacțiune nu au indicat diferențe în funcție de starea de diabet. Două chimiocine (ligandul chemokinei CC 7 [CCL7] și ligandul chimiocinei 10 CXC [CXCL10]) și un marker specific neuronului (receptorul asociat cu factorul de creștere epidermică asemănător cu Delta/Notch [DNER]) au fost identificate ca potențiali mediatori a explicat o proporție din efectul total de până la 11% pe biomarker.

CONCLUZII Obezitatea generală și abdominală a fost asociată cu incident DSPN în rândul persoanelor cu sau fără diabet, iar această asociere a fost parțial mediată de markeri inflamatori. Cu toate acestea, ar trebui investigate alte mecanisme și biomarkeri ca mediatori suplimentari pentru a explica restul acestei asociații.

Introducere

Polineuropatia senzoriomotorie distală (DSPN) este asociată cu mai multe rezultate adverse asupra sănătății, inclusiv morbiditate crescută, cum ar fi ulcerele piciorului și amputarea extremităților inferioare, apariția durerii cronice, depresie, calitatea vieții afectată și riscul de deces prematur (1,2). Prevalența și incidența variază în funcție de metoda de evaluare a DSPN, starea prediabetului/diabetului și durata diabetului. Prevalența DSPN a fost estimată la ~ 30% pentru populațiile bazate pe spitale, 20% pentru populația generală și 10-15% pentru pacienții nou diagnosticați cu diabet de tip 2, în timp ce cu o durată mai lungă de diabet (> 10 ani), prevalența crește până la 50% (3,4). Au apărut dovezi care sugerează că prevalența DSPN a crescut chiar și la persoanele cu prediabet comparativ cu cele cu toleranță normală la glucoză (1). Factorii de risc majori ai DSPN includ vârsta înaintată, fumatul și factorii metabolici, precum diabetul, hiperglicemia și obezitatea (5).

Obiectivele acestui studiu au fost triple. În primul rând, am investigat asocierea dintre obezitatea generală și cea abdominală și incidentul DSPN. În al doilea rând, au fost evaluate diferențele potențiale în aceste asocieri între indivizii cu și fără prediabet/diabet. În al treilea rând, biomarkerii inflamatori au fost considerați ca potențiali mediatori ai asociațiilor observate.

Proiectare și metode de cercetare

Proiectarea studiului și participanții

Proiectul studiului a fost descris anterior în detaliu (9,11). Pe scurt, acest studiu prospectiv de cohortă se bazează pe studiile KORA F4 (2006-2008) și KORA FF4 (2013-2014), ambele examinări ulterioare ale studiului KORA S4 (1999-2001), o cohortă bazată pe populație. studiu realizat în regiunea Augsburg, Germania.

Studiul eșantionului este identic cu eșantionul utilizat pentru o analiză cuprinzătoare a asocierilor dintre biomarkerii inflamației și DSPN incident (10). Pe scurt, din cei 1.161 de participanți la studiu KORA F4 cu vârsta cuprinsă între 62 și 81 de ani, am exclus participanții cu informații lipsă de variabile de expunere și covariabile (n = 113), informații de urmărire lipsă (n = 452) și DSPN predominant (n = 83), rezultând un eșantion de analiză de 513 participanți.

Caracteristicile cohortei, incluzând vârsta, sexul, starea socioeconomică, antropometria, variabilele metabolice, factorii stilului de viață și starea toleranței la glucoză utilizând teste standard de 75 g de toleranță la glucoză pe cale orală au fost evaluate așa cum s-a raportat anterior. Prediabetul a fost definit ca prezența IFG și/sau IGT (12,13). DSPN a fost evaluat la examinările inițiale și de urmărire. Toate examinările au fost efectuate în conformitate cu Declarația de la Helsinki, inclusiv consimțământul scris al tuturor participanților. Studiul a fost aprobat de consiliul de etică al Camerei Medicilor din Bavaria (München, Germania).

Evaluarea DSPN

DSPN a fost evaluat utilizând Instrumentul de screening pentru neuropatia Michigan (MNSI), așa cum este descris (9). Pe scurt, partea de examinare clinică a MNSI a cuprins următoarele elemente: aspectul picioarelor, ulcerația piciorului, reflexele gleznei și pragul de percepție a vibrațiilor folosind diapozitivul C 64 Hz diapozitiv Rydel-Seiffer. Limitele inferioare dependente de vârstă ale valorii normale pentru pragul percepției vibrațiilor la percentila a cincea au fost calculate conform Martina și colab. (14) folosind ecuația y = 5,75 - 0,026 × vârstă. Evaluarea neuropatiei a inclus, de asemenea, o examinare bilaterală a percepției senzoriale cu un monofilament de 10 g (Neuropen) (9). Astfel, scorul total MNSI a variat de la 0 (toate aspectele normale) la maximum 10 puncte. DSPN prevalente sau incidente au fost definite pe baza unei valori limită de> 3 puncte așa cum este descris în studiul nostru anterior (9).

Evaluarea antropometriei

Greutatea corporală, înălțimea și circumferința taliei și șoldului au fost măsurate de personal instruit pe baza protocoalelor standard (12). Greutatea corporală a fost evaluată la îmbrăcămintea ușoară cu cel mai apropiat 0,1 kg. IMC (kg/m 2) a fost calculat ca o măsură a grăsimii corporale generale, iar indivizii cu un IMC de 18,5 până la 2 au fost definiți ca greutate normală, 25 până la 2 ca supraponderali și ≥30 kg/m 2 ca obezi (15) . Circumferința taliei a fost măsurată la circumferința abdominală minimă, iar circumferința șoldului a fost evaluată la proeminența maximă a șoldurilor la nivelul simfizei pubiene până la cel mai apropiat 0,1 cm (16). Obezitatea abdominală a fost definită de circumferința taliei conform clasificării Federației Internaționale a Diabetului (IDF) cu puncte de tăiere specifice sexului (2 pentru IMC, la 5 cm pentru circumferința taliei și la 0,1 unități pentru WHR și WHtR).

Am montat trei modele de regresie diferite. Primul model a fost ajustat în funcție de vârstă și sex și al doilea (modelul nostru principal) pentru vârstă, sex, statut socioeconomic (inclusiv informații despre educație, venit și ocupație, combinate ca scor [interval: 1-27 puncte] și clasificate ca scăzut [1-9 puncte], moderat scăzut [10-12 puncte], moderat [13-15 puncte], moderat ridicat [16-19 puncte], sau ridicat [> 19 puncte]), stare de fumat (niciodată, fost, sau curent), consum de alcool (abstinență) [0 g/zi], moderat [> 0 până la 0 pentru a vedea acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

Caracteristicile de bază ale populației studiate în KORA F4 stratificate după incidența DSPN *

Asocierea între măsuri antropometrice și DSPN

Obezitatea generală definită de IMC a fost asociată pozitiv cu incidentul DSPN (Tabelul 2). OR ajustat multivariabil (IC 95%) pentru DSPN a fost de 3,06 (1,57; 5,97) pentru supraponderalitate și 3,47 (1,72; 7,00) pentru obezitate (Tabelul 2, modelul 2) comparativ cu greutatea normală. OR ajustat multivariabil (95% CI) al DSPN a fost 1,68 (1,28; 2,22) pentru o creștere de 5 kg/m 2 de IMC. Când a fost ajustat suplimentar pentru factorii metabolici (HbA1c, hipertensiune arterială, colesterol HDL, colesterol LDL și trigliceride), nu a existat nicio modificare substanțială în OR (Tabelul 2, modelul 3). Nu a existat nicio indicație pentru o asociere neliniară între IMC și DSPN (Fig. Suplimentară 1A) (P pentru neliniaritate = 0,163).

OR și 95% CI ale incidentului DSPN conform măsurilor antropometrice din KORA F4 (n = 513)

Pentru obezitatea abdominală definită ca circumferință a taliei, OR multivariabil (95% CI) pentru DSPN a fost 2,06 (1,30; 3,26) atunci când se utilizează criteriile OMS și 2,72 (1,42; 5,19) atunci când se utilizează clasificarea IDF mai strictă (Tabelul 2, modelul 2). O creștere de 5 cm a circumferinței taliei a fost, de asemenea, asociată cu DSPN incident (OR multivariabil [95% CI] 1,24 [1,11; 1,39]). Asocierile dintre circumferința taliei și DSPN au fost robuste după ajustări suplimentare pentru factorii metabolici (modelul 3). Asocierea dintre circumferința taliei și DSPN a fost liniară (Fig. 1B suplimentară) (P pentru neliniaritate = 0,941).

Pentru măsurători ulterioare ale obezității abdominale (WHR și WHtR), s-au observat asociații similare (Tabelul 2). Mai mare în comparație cu WHR mai mic a indicat o asociere pozitivă, dar nu semnificativă statistic, cu DSPN (OR ajustat multivariabil [IC 95%] 1,51 [0,91; 2,50]). Când am investigat WHR ca o trăsătură continuă, s-a observat o asociere pozitivă semnificativă statistic pentru o creștere de 0,1 unități de WHR și incident DSPN (SAU ajustat multivariabil [IC 95%] 1,79 [1,20; 2,67]). După ajustări suplimentare pentru factorii cardiometabolici, asociațiile au fost ușor atenuate (modelul 3). OR (IC 95%) al DSPN a fost 1,68 (1,19; 2,35) pentru o creștere de 0,1 unități de WHtR, cu asociații ușor mai slabe după ajustarea pentru markerii cardiometabolici (modelul 3).

Analizele de interacțiune nu au indicat diferențe în funcție de starea prediabetului/diabetului în ceea ce privește asocierile dintre măsurile antropometrice și DSPN (Tabelul suplimentar 1).

Analiza medierii

Tabelul 3 prezintă asocierile dintre potențialii mediatori (IL-6, TNF-α, CCL7, CXCL9, CXCL10, DNER, CD40 și TNFRSF9) și IMC sau circumferința taliei. CCL7, CXCL10 și DNER au fost asociate cu ambele măsurători antropometrice. Niciunul dintre ceilalți biomarkeri nu a arătat o asociere cu măsurile antropometrice. În conformitate cu această observație, s-au observat efecte de mediere semnificative statistic pentru asocierile IMC și circumferința taliei cu DSPN pentru acești trei markeri (CCL7, CXCL10 și DNER) (Tabelul 4). Proporția efectului total pentru asocierea dintre IMC și DSPN explicată de mediator a fost de 6,8% (0%; 22,2%) pentru CCL7, 10,5% (1,3%; 32,8%) pentru CXCL10 și 7,5% (0,4%; 25,6 %) pentru DNER. Efecte de mediere similare au fost observate pentru circumferința taliei, cu proporții care explică asocierile dintre circumferința taliei și DSPN de 6,9% (0,7%; 21,3%) pentru CCL7, 11,2% (2,8%; 30,2%) pentru CXCL10 și 9,2% (1,3% ) 32,4%) pentru DNER.

Asocierea între potențiali mediatori și măsuri antropometrice în KORA F4 (n = 513) *

Estimări ale efectului (IC 95%) pentru DSPN incident pentru creșterea cu 5 unități a măsurii antropometrice și procentajul estimat mediat de biomarkerul inflamator *

Concluzii

Acest studiu prospectiv arată o asociere pozitivă a obezității generale și abdominale cu dezvoltarea DSPN într-o cohortă de indivizi în vârstă. Asocierile au fost liniare și nu a fost observată nicio interacțiune în funcție de starea de prediabet/diabet. Trei biomarkeri ai inflamației subclinice (CCL7, CXCL10 și DNER) au mediat parțial asocierea dintre măsurile antropometrice și DSPN.

Acest studiu este primul care a investigat asocierea obezității generale și abdominale cu incidentul DSPN utilizând un proiect prospectiv bazat pe populație. Una dintre principalele noastre constatări este că atât obezitatea generală, cât și cea abdominală au fost asociate cu dezvoltarea DSPN.

Foarte important, obezitatea generală și abdominală sunt factori de risc modificabili și, prin urmare, se pune întrebarea dacă reducerea greutății la persoanele cu supraponderalitate sau obezitate prin intervenții precum modificarea stilului de viață sau chirurgia bariatrică au un impact asupra prevenirii DSPN. Până în prezent, nu există aproape nicio dovadă disponibilă în acest context. În Programul de prevenire a diabetului (DPP), s-a efectuat o analiză post-hoc după o urmărire medie de 15 ani. Dintre subgrupul de participanți al cărui cel mai recent HbA1c a fost ≥6,5%, reprezentând ∼26% din cohortă, grupul de intervenție la stilul de viață a prezentat reduceri ale debutului neuropatiei evaluate de monofilamentul de 10 g comparativ cu placebo (RR [IC 95%] Grupurile 0,38 (0,19; 0,75]) și metformină (RR [95% CI] 0,39 [0,19; 0,79]), sugerând că persoanele care se convertesc la intervenția stilului de viață pentru diabet pot reduce incidența neuropatiei (29). Un studiu recent de cohortă retrospectivă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 a demonstrat că intervenția chirurgicală bariatrică a fost asociată cu un risc cu 63% mai mic de DSPN (raport de risc [IÎ 95%] 0,37 [0,30; 0,47]) comparativ cu pacienții care nu au fost operați (30 ). Cu toate acestea, sunt necesare studii clinice și observaționale mai bine concepute pentru a investiga potențialul pierderii în greutate în ceea ce privește reducerea riscului de DSPN.

Analiza noastră de mediere pentru acești trei biomarkeri a dezvăluit un potențial efect de mediere cuprins între 7% și 11%. Mărimea efectului medierii indică faptul că alți factori decât inflamația subclinică explică o parte a relației dintre obezitate și DSPN. În primul rând, este de conceput că o cohortă mai mare ne-ar fi permis să identificăm biomarkeri suplimentari asociați inflamației asociați cu măsuri antropometrice (și, prin urmare, mai mulți mediatori potențiali), astfel încât analiza actuală bazată pe trei biomarkeri subestimează cel mai probabil proporția asocierii dintre obezitatea și incidentul DSPN care se explică prin inflamația subclinică. În al doilea rând, biomarkerii stresului oxidativ apar ca candidați promițători, deoarece stresul oxidativ și inflamația au fost descriși drept patomecanisme care pot integra tulburări metabolice precum hiperglicemia și dislipidemia și le leagă de dezvoltarea bolilor cardiometabolice [38,39]. În conformitate cu aceasta, s-au găsit recent niveluri mai ridicate de metilglioxal, mieloperoxidază și superoxid dismutază 3 extracelulară asociate cu DSPN prevalent și/sau incident (7.40).

Informații despre articol

Mulțumiri. Autorii îi mulțumesc lui Ulrike Partke (Centrul German pentru Diabet, Düsseldorf, Germania) pentru asistență tehnică excelentă.

Finanțarea. Studiul a fost finanțat parțial prin subvenții de la Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD; către C.He. și B.T.) și Asociația Germană pentru Diabet (Deutsche Diabetes-Gesellschaft; către C.He.). Această lucrare a fost susținută și de Ministerul Culturii și Științei din statul Renania de Nord-Westfalia și de Ministerul Federal al Sănătății din Germania, precum și de o subvenție din partea Ministerului Federal German al Educației și Cercetării către DZD. Studiul KORA a fost inițiat și finanțat de Helmholtz Zentrum München, Centrul german de cercetare pentru sănătatea mediului, care este finanțat de Ministerul Federal German al Educației și Cercetării și de statul Bavaria. Mai mult, cercetarea KORA a fost susținută în cadrul Centrului de Științe ale Sănătății din München, Ludwig-Maximilians-Universität, ca parte a LMUinnovativ.

Dualitatea interesului. Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.