Abstract
fundal
Hiperbilirubinemia neonatală indirectă (INH) este o afecțiune neonatală frecventă la nivel mondial, care poate rămâne benignă dacă este disponibil un tratament prompt. Cu toate acestea, există un risc mai mare de morbiditate și mortalitate în medii cu acces limitat la diagnostic și îngrijire. Manuscrisul descrie caracteristicile nou-născuților cu INH, povara INH severă și identifică factorii asociați cu severitatea într-un cadru constrâns de resurse.
Metode
Am efectuat o evaluare retrospectivă a înregistrărilor anonimizate ale nou-născuților internați la granița thailandeză-birmană. INH a fost definit în conformitate cu liniile directoare ale Institutului Național pentru Sănătate și Îngrijire pentru Excelență ca „moderat” dacă cel puțin o valoare a bilirubinei serice (SBR) a depășit pragul de fototerapie și ca „severă” dacă este peste pragul de transfuzie de schimb.
Rezultate
Din 2980 de înregistrări analizate, 1580 (53%) au avut INH în primele 14 zile de viață. INH a fost moderat la 87% (1368/1580) și sever la 13% (212/1580). Din 2009 până în 2011, proporția de INH sever a scăzut de la 37 la 15%, iar mortalitatea a scăzut de la 10% (8/82) la 2% (7/449), coincidând cu implementarea ghidurilor standardizate și a diodelor emitente de lumină) fototerapie . INH sever a fost asociat cu: prematuritate (
fundal
Icterul cauzat de hiperbilirubinemia neonatală indirectă (INH) este o afecțiune frecventă și o cauză frecventă de admitere în instituțiile medicale din întreaga lume [1]. Fără admiterea la timp și un tratament adecvat, INH poate duce la tulburări neurologice devastatoare [1]. Paralizia cerebrală, tulburările auditive și anomaliile privirii sunt sechele clasice ale INH [2,3,4]. La nivel mondial, 80% din INH sever apare în condiții limitate de resurse, cu o rată estimată a mortalității de 25% și cu un risc de 13% de a dezvolta sechele neurologice [1, 5, 6]. În condițiile cu acces slab la îngrijire, prematuritatea și deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază (G6PD) sunt cauze importante ale INH [1, 7, 8]. Deși fototerapia este un instrument dovedit și rentabil pentru tratarea INH, nu este accesibil pentru mai mult de 6 milioane (
Metode
Aceasta a fost o analiză a fișelor medicale anonimizate ale nou-născuților născuți cu o vârstă gestațională de 28 de săptămâni sau mai mult, admiși fie la naștere, fie după externarea din secția postnatală, dar în termen de 28 de zile de viață la una dintre unitățile SMRU pentru îngrijiri speciale pentru copii în perioada 1 ianuarie, 2009 și 31 decembrie 2014.
Setare
SMRU este situat în provincia Tak, nord-vestul Thailandei (fișier suplimentar 1). Este o unitate operațională de cercetare pe teren care combină activitatea umanitară cu cercetarea de relevanță directă pentru populația locală de migranți și refugiați. Spre deosebire de refugiați, migranții sunt foarte mobili și pot avea dificultăți de acces la clinici. Facilitățile SMRU oferă îngrijiri de bază obstetricale și postnatale de urgență; femeile care necesită secție cezariană sunt direcționate la cel mai apropiat spital thailandez în 30-60 de minute de conducere de la clinici. Nu a existat nicio unitate specializată de îngrijire neonatală până în 2008, când a fost înființată prima unitate specială pentru copii în tabăra de refugiați Maela [13] și, în 2011, în două clinici suplimentare care deserveau populația migranților. Unitățile au oferit îngrijire neonatală de bază, inclusiv oxigen, antibiotice intravenoase, hrănire nazogastrică și fototerapie. Radiografia toracică, ventilația asistată, hrănirea parenterală și transfuzia de schimb nu au fost disponibile. Nou-născuților născuți în viață, cu o vârstă gestațională sub 28 de săptămâni, li s-a acordat îngrijire paliativă [13]. Mortalitatea în această grupă de vârstă s-a apropiat de 100% [14].
Testele de laborator au fost efectuate la cererea medicului și limitate la testarea grupelor de sânge, citirea hematocritului, examinarea microscopică a sedimentului de urină și a lichidului cefalorahidian și măsurarea nivelurilor serice de bilirubină (SBR) folosind un bilirubinometru (Pfaff Medical Bilimeter 2 și 3). Testarea universală G6PD pentru toți nou-născuții nu a fost disponibilă, dar testul spotului fluorescent [15] a fost utilizat în cazurile de INH.
Abordarea clinică a INH
Decizia de a utiliza fototerapia s-a bazat inițial pe scara lui Kramer [16]. Odată ce SBR a fost disponibil la clinică, SBR a înlocuit treptat scala Kramer ca instrument principal de decizie pentru tratament. Înregistrările cu un nivel SBR au fost disponibile din 2009 în clinica pentru refugiați și din 2012 în clinicile pentru migranți (Fig. 1). Liniile directoare pentru începerea fototerapiei s-au schimbat de-a lungul timpului (Fig. 1) și din 2011 s-au folosit liniile directoare ale Institutului Național Britanic pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) [17]. Aceste linii directoare fundamentează necesitatea tratamentului pe praguri care variază în funcție de vârsta gestațională la naștere (https://www.nice.org.uk/guidance/cg98/evidence).
Evoluția îngrijirii în timp. Tratamentul, instrumentele de diagnostic, liniile directoare și experiența personalului dezvoltate de-a lungul timpului. Valorile de tăiere pentru fototerapie s-au bazat pe diferite linii directoare și s-a schimbat tipul de fototerapie disponibil: inițial au fost disponibile unități de fototerapie construite în casă cu lumină fluorescentă și apoi au fost utilizate becuri fabricate (Philips TL20 W) până când luminile cu LED-uri au devenit disponibile. În 2013, a fost înființată o colaborare cu un spital terțiar din Thailanda pentru a îndruma nou-născuții care aveau nevoie de transfuzie de schimb. Condiția pentru recomandare a fost o bilirubină mai mare de 550 μmol/L care nu răspundea la fototerapie
Intensitatea luminii a fost măsurată în mod obișnuit cu un luminometru digital (Lightmeter by Medical Technology Transfer and Services Ltd) înainte de începerea fototerapiei și condițiile au fost optimizate pentru a avea cea mai bună intensitate posibilă în funcție de tipul de fototerapie disponibil. Nu au fost disponibile date privind intensitatea luminii sau tipul de fototerapie utilizat la nou-născuți.
Clasificarea cazurilor de icter
Înregistrările digitale cu diagnostic de icter au fost clasificate în trei categorii: i) icter clinic fără confirmare de laborator (exclus din analiză), ii) INH „moderat” dacă cel puțin o valoare SBR a depășit pragul de fototerapie al graficelor NICE și iii) INH „sever” dacă cel puțin o valoare SBR a depășit pragul de transfuzie de schimb SBR din graficele NICE. Liniile directoare NICE nu au oferit recomandări specifice pentru tratamentul nou-născuților cu vârsta mai mare de 14 zile, astfel nou-născuții cu fototerapie începută după 2 săptămâni de viață au fost excluși din analiză [17].
Definiții ale variabilelor
Variabilele relevante utilizate pentru această analiză au fost istoricul nașterii, caracteristicile materne și nou-născuți, vârsta și diagnosticul la internare; diagnostic suplimentar în timpul spitalizării, rezultatele de laborator și rezultatul la externare.
Primigravida a fost definită la înregistrarea la îngrijirea prenatală ca prima sarcină (gravitatea 1 paritate 0). Alfabetizarea maternă a fost definită pe baza capacității de citire auto-raportate. Vârsta gestațională a fost definită prin ultrasunete [18] sau prin scor Dubowitz [19] pentru prezentatorii târziu la consultația prenatală (după 24 săptămâni de gestație) și clasificată ca foarte prematură (28 până
Rezultate
Au existat 2980 de înregistrări ale nou-născuților spitalizați între 1 ianuarie 2009 și 31 decembrie 2014, reprezentând 23,0% din totalul nașterilor vii (n = 12.948). Admiterea în primele 24 de ore de viață a contribuit la 29,2% (n = 871) de spitalizări. Un diagnostic de icter a fost raportat la 65,3% (1946/2980) dintre nou-născuții spitalizați, dintre care 87,8% (1708/1946) au avut cel puțin o valoare SBR și detalii de fototerapie disponibile. Au fost excluse o sută douăzeci de înregistrări cu un nivel maxim de SBR măsurat sub pragul de tratament NICE și opt înregistrări cu fototerapie începute după 14 zile de viață. Dintre celelalte 1580 de înregistrări, 1368 (86,6%) au fost clasificate ca INH moderate și 212 (13,4%) ca INH severe (Fig. 2). Un total de 18.336 măsurători SBR în 1580 înregistrări au fost disponibile cu o mediană de 6 măsurări SBR [IQR: 3-11] pe nou-născut, variind de la 1 măsurare SBR (n = 7) la 43 măsurare SBRn = 1, INH recurent). Valoarea mediană a SBR a fost de 249 μmol/l variind de la 24 μmol/l la 1147 μmol/l.
Înregistrări ale nou-născuților născuți după 28 de săptămâni de vârstă gestațională spitalizați între 2009 și 2014
Tendințele INH
Au fost observate mai multe modificări în timp (Tabelul 1). În primul rând, proporția de nou-născuți spitalizați cu INH în populația de refugiați s-a modificat semnificativ; între 2009 și 2011, această proporție a fost scăzută, variind între 5,4 și 8,8% din totalul nașterilor vii, dar a crescut începând cu 2012 până la 21,8% din totalul nașterilor vii (n = 1102) în 2014. Proporțiile observate în clinicile pentru migranți pentru perioada 2012–2014 au crescut de la 10,6% (134/1270) la 14,6% (209/1430). În general, proporția INH în 2014 a fost de 17,7% (Tabelul 1). În al doilea rând, proporția de nou-născuți spitalizați cu INH ca diagnostic unic a crescut de la 35,4% în 2009 la 66,4% în 2014. În al treilea rând, INH a fost diagnosticat cu 1 zi mai devreme în 2014 comparativ cu 2009 (Tabelul 1) și a devenit cel mai frecvent diagnostic în rândul spitalizaților. nou-născuți începând din 2012.
Proporția INH severă dintre cazurile confirmate care au reprezentat peste o treime din INH confirmat în 2009-2010 a fost redusă la jumătate în 2011 și tendința de scădere a persistat până în 2014, deși într-un ritm mai lent (Tabelul 1). În general, proporția INH severă în 2014 a fost de 1,5% din totalul nașterilor vii.
Mortalitatea, în rândul nou-născuților cu INH sever, inițial cu 23,3% în 2009, a scăzut semnificativ de-a lungul anilor, ajungând la zero în 2014 (Tabelul 1). Rata mortalității a rămas constantă și scăzută la nou-născuții cu INH moderat.
Caracteristicile generale ale nou-născuților cu INH
Caracteristicile materne, obstetricale și neonatale ale nou-născuților spitalizați cu INH sunt prezentate în tabelul 2. Jumătate dintre aceștia (52,8%) au avut o mamă primipară și o treime (31,1%) s-au născut prematuri (Tabelul 2). INH a fost singurul diagnostic raportat în 57,7% din înregistrări (Tabelul 2). Cei mai frecvenți trei factori asociați cu INH la nou-născuții la termen au fost deficiența G6PD (219/1088, 20,1%), incompatibilitatea ABO potențială (202/1088, 18,6%) și infecția severă (202/1088, 18,6%). Zece nou-născuți (0,6%) cu INH au fost direcționați la spitalul terțiar thailandez pentru îngrijiri suplimentare, dintre care 4 au primit transfuzie de schimb.
Majoritatea cazurilor de INH au fost diagnosticate în primele 72 de ore de viață (1009/1580, 63,9%) (Fig. 3). Proporția nou-născuților cu INH sever în primele 72 de ore de viață a fost de 9,4% (95/1009) și semnificativ mai mică (p 72 h).
Momentul primei bilirubinei serice confirmând gradul de severitate al INH. Fiecare nou-născut este reprezentat o singură dată, când măsurarea SBR a atins pragul moderat (și nu a trecut niciodată pragul sever) sau a atins pragul sever pentru prima dată în primele 14 zile de viață
În timp ce proporția cazurilor de INH cu deficit de G6PD a fost distribuită în mod egal în primele 14 zile de viață, au existat unele diferențe izbitoare între nou-născuții care au prezentat un INH timpuriu (≤ 72 ore de viață, n = 1009) sau INH târziu (> 72 h de viață, n = 571) (Fișier suplimentar 2). După ajustarea pentru alte variabile, foarte prematur (Tabelul 3 Caracteristici materne și nou-născute ale INH moderat și sever și factori asociați cu INH sever
Riscul de deces a fost de 8 ori mai mare la INH sever; 17/212, 8,0% vs. INH moderat; 14/1368, 1,0%, p Tabelul 4 Impactul numărului cumulativ de factori de risc asupra severității INH
Discuţie
Această analiză retrospectivă a confirmat că, cu aproape 18% din totalul nașterilor vii tratate pentru INH, povara bolii în această zonă limitată de resurse este aproape dublă față de estimările la nivel mondial de 10,5% din nașterile vii care necesită fototerapie anual [9]. În plus, proporția ridicată de INH severă și mortalitatea aferentă contrastează cu datele din țările cu venituri ridicate [26] și întăresc dovezile că țările cu venituri mici suportă cea mai mare povară a INH severă [1, 26].
Numărul de cazuri severe a fost mai mare în primii ani ai unităților speciale de îngrijire a bebelușului, în timp ce evaluarea vizuală a icterului era încă frecvent utilizată. Evaluarea vizuală de către zonele Kramer poate fi utilizată în siguranță pentru a exclude INH la nou-născuții pe termen sănătos dacă icterul este limitat la cap și trunchi [27, 28] și ar putea detecta INH sever atunci când icterul a progresat către zonele 4 și 5 [29]; cu toate acestea se corelează slab cu bilirubina măsurată și are limitări pentru prevenirea INH severă [28]. Confirmarea întârziată de laborator a contribuit probabil la proporția ridicată de INH sever și la rata mai mare a mortalității raportată în acea perioadă.
După introducerea liniilor directoare NICE și a luminii LED în 2011, proporția INH severă a fost redusă la jumătate, în ciuda numărului crescut de cazuri de INH diagnosticate. Acest lucru sugerează rolul cheie al creșterii gradului de conștientizare și instruire a personalului în utilizarea liniilor directoare adecvate și a eficacității luminilor cu LED-uri. Prin furnizarea de lumină la cele mai eficiente game de lungimi de undă apropiate sugarului, luminile LED pot menține SBR sub pragul sever [30]. Aceste constatări confirmă cele din studiul din Myanmar publicat în 2015, care arată că furnizarea de lumină cu LED-uri și instruirea personalului folosind îndrumări standard a redus drastic ratele INH severe [31].
În plus față de impactul lor asupra severității INH, aceste îmbunătățiri, combinate cu posibilitatea de a se referi la transfuzie de schimb, au avut un impact asupra mortalității sale, care a scăzut de 10 ori între 2009 și 2014.
În afară de prematuritate, cei trei factori de risc raportați cel mai frecvent asociați cu INH sever în acest context au fost deficiența G6PD, infecția severă și incompatibilitatea potențială cu ABO. Acestea au fost similare cu factorii de risc raportați anterior pentru țările cu venituri mici și medii [32].
Prevalența deficitului de G6PD (90% varianta Mahidol) la această populație este ridicată: 13,7% la bărbații adulți [33] și 2-4% la femeile adulte [34]. Riscul crescut de hiperbilirubinemie la nou-născuții cu deficit de G6PD ar fi putut fi agravat și mai mult de o expunere timpurie la naftalină care conține naftalină, utilizate în mod curent de aproape jumătate din populația locală [35]. Utilizarea mai degrabă a testului calitativ al punctelor fluorescente decât al unui test cantitativ pentru diagnosticarea deficienței G6PD la nou-născuți ar fi putut subestima impactul acestuia [36]; S-a descris că FST G6PD nu funcționează bine la nou-născuți, posibil datorită activității mai mari a G6PD la nou-născuți decât la adulți [36]. În ciuda acestei limitări, G6PD rămâne semnificativ asociat cu INH sever, independent de momentul prezentării INH. Aceste constatări sunt în concordanță cu cele descrise anterior la nivel mondial [17, 37,38,39,40].
Potențiala incompatibilitate ABO a fost asociată cu severitatea și cu o prezentare timpurie a INH, care este în concordanță cu rezultatele altor studii [32, 41,42,43,44]. Cu toate acestea, rezultatele Coombs nu au fost disponibile și proporția adevăratei aloimunizări ABO care cauzează INH la această populație este încă necunoscută [45, 46].
Aproape o cincime dintre nou-născuții cu INH au fost tratați pentru o infecție severă suspectată clinic. Această proporție mare de infecții raportate este în concordanță cu cea descrisă în medii asiatice similare cu venituri mici și medii, unde 10-30% din cazurile de INH sunt atribuite infecțiilor [17, 47]. Asocierea sa cu severitatea INH ar putea fi totuși confundată de similitudinea simptomelor unei infecții severe și a INH severă și de capacitatea de laborator de diagnostic constrânsă.
Prematuritatea este un factor de risc stabilit pentru INH [47], dar în acest cadru particular, îngrijirea suboptimă datorată indisponibilității hrănirii parenterale și a ventilației asistate, combinată cu evaluarea vizuală suboptimală a icterului la nou-născutul prematur [28] ar fi putut contribui la o rată mai mare de cazuri severe sau la progresia de la INH la INH sever observată în acest cadru.
În general, efectul cumulativ al factorilor de risc asupra riscului de INH sever și asupra mortalității legate de INH a fost semnificativ. Aceste constatări susțin modelele de predicție bazate pe o combinație de factori de risc propuși în studiile anterioare [48, 49].
Puterea acestor rezultate s-a bazat pe un set de date mare de variabile clinice și de laborator colectate în mod obișnuit, cu o proporție redusă de informații lipsă. Impactul unor factori suplimentari, cum ar fi pierderea în greutate, vânătăi sau cefalematom, a avea un frate tratat anterior pentru INH, obezitate maternă sau diabet, travaliul indus de medicamente și incompatibilitatea resus nu au fost raportate sistematic și nici intensitatea sau orientarea surselor de lumină fototerapică nu au fost raportate., o limitare a acestui design retrospectiv. Aceste elemente ar trebui luate în considerare pentru evaluarea ulterioară a morbidității și mortalității INH în acest cadru [47, 50].
Concluzie
Implementarea liniilor directoare pentru gestionarea INH, diagnosticarea precoce de către SBR și tratamentul cu fototerapie cu LED sunt trei instrumente simple și relativ ieftine care au potențialul de a reduce semnificativ numărul de nou-născuți care ating niveluri severe de INH.
Într-un cadru în care deficiența G6PD este frecventă, această evaluare retrospectivă sprijină implementarea screeningului neonatal de rutină pentru deficiența G6PD și observarea vigilentă a icterului, atât în spital, cât și după externare la domiciliu, pentru a reduce spitalizările pentru INH sever [36, 51]. În cele din urmă, deși rămân controverse privind gestionarea hiperbilirubinemiei asociate cu prematuritatea și consecințele acesteia [52], nou-născuții prematuri sunt un grup de populație vulnerabil pentru care utilizarea ghidurilor obișnuite poate fi insuficientă. În această populație, unde prematuritatea a crescut de două ori riscul de severitate, ar putea fi indicată utilizarea fototerapiei profilactice sigure și eficiente, așa cum este descris de grupul neonatal Cochran [53]. Și ar merita să ne gândim să aplicăm același concept pentru nou-născuți cu factori de risc cumulativi.