T E Thorgeirsson

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

comună

D F Gudbjartsson

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

P Sulem

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

Cu Besenbacher

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

2 Centrul de cercetare bioinformatică, Universitatea Aarhus, Aarhus, Danemarca

În Styrkarsdottir

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

G Thorleifsson

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

G B Walters

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

H Furberg

3 Departamentul de epidemiologie, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY, SUA

P F Sullivan

4 Departamente de Genetică și Psihiatrie, CB # 7264, 5097 Medicină Genomică, NC, SUA

J Marchini

5 Wellcome Trust Center of Human Genetics, Oxford, Marea Britanie

6 Departamentul de Statistică, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie

M I McCarthy

5 Wellcome Trust Center of Human Genetics, Oxford, Marea Britanie

7 Oxford Center for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Universitatea din Oxford, Oxford, Marea Britanie

În Steinthorsdottir

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

În Thorsteinsdottir

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

8 Facultatea de Medicină, Universitatea din Islanda, Reykjavik, Islanda

Pentru Stefansson

1 Decodează genetica/AMGEN, Sturlugata 8, Reykjavik, Islanda

8 Facultatea de Medicină, Universitatea din Islanda, Reykjavik, Islanda

Date asociate

Abstract

Introducere

Fumatul și obezitatea sunt factori de risc majori pentru multe boli grave. 1, 2 Mâncarea și fumatul sunt trăsături comportamentale care sunt cel puțin parțial controlate de aceleași mecanisme de recompensare. 3 Studii de asociere la nivel de genom (GWAS) au dat 32 de polimorfisme monoc nucleotidice (SNP) asociate cu indicele de masă corporală (IMC). 4 Fumatul și SNP-urile asociate cu o cantitate crescută de fumat s-au dovedit a fi corelate cu IMC mai mic. 5, 6

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), mai mult de un miliard de persoane fumează și peste 400 de milioane de persoane sunt obeze (IMC> 30 kg m -2), ambele prevalențe cresc (a se vedea secțiunea URL). Mâncarea poate deveni compulsivă, iar procesele neurobiologice legate de excesul de mâncare se suprapun cu cei implicați în abuzul și dependența de substanțe. 3 S-a demonstrat că toate drogurile abuzive cresc dopamina în sistemul de recompensă mezolimbică, iar studiile efectuate atât asupra imaginilor creierului uman 3, cât și asupra creierului animalelor 7 au arătat că neurocircuitele similare sunt implicate în reglarea recompensării și consolidării dependenței de droguri și a alimentației compulsive. Pe baza numeroaselor similitudini dintre hiperfagie și consumul excesiv de droguri în dependență, s-a sugerat chiar că unele forme de obezitate ar trebui incluse ca diagnostic în edițiile viitoare ale Manualului de diagnosticare și statistic al tulburărilor mintale. 8, 9

Fumatul influențează greutatea corporală, astfel încât fumătorii cântăresc mai puțin decât nefumătorii, iar renunțarea la fumat este adesea însoțită de o creștere a greutății. 5 Aceste efecte au fost atribuite în mare măsură nicotinei care crește rata metabolică și suprimă pofta de mâncare. Deși aportul crescut de alimente după renunțarea la fumat se explică parțial printr-un mecanism de substituire a recompenselor, deoarece aportul de alimente este crescut pentru a compensa lipsa nicotinei, absența nicotinei s-a dovedit, de asemenea, că crește valoarea recompensei anumitor alimente. 10 La nivel molecular, aceste efecte sunt cel mai probabil realizate prin activarea receptorilor nicotinici ai acetilcolinei. Sistemul de melanocortină (MC) are un rol cheie în reglarea greutății corporale, 11 și sa demonstrat recent că nicotina interacționează direct cu sistemul MC din creier prin activarea receptorilor de acetilcolină nicotinici α3β4 pe neuronii 12 pro-opiomelanocortină (POMC) din arcadă nucleul hipotalamusului. Neuronii POMC proiectează neuronii secundari care influențează apetitul, iar activarea nicotinei duce la eliberarea agoniștilor melanocortină-4 care activează receptorii MC4 în nucleul paraventricular producând suprimarea apetitului, efect absent de la șoarecii POMC KO. 12

Cu toate acestea, relația dintre fenotipurile fumatului și obezitate este mai complicată decât poate fi explicată de efectele cunoscute ale nicotinei asupra apetitului și metabolismului. Acest lucru este evident din faptul că numărul de țigări fumate pe zi (DPC) se corelează cu IMC crescut. 13, 14 Astfel, deși fumătorii cântăresc mai puțin decât nefumătorii, fumătorii grei într-adevăr cântăresc mai mult decât fumătorii ușori.

Datele despre IMC și fumat sunt disponibile pe scară largă din diverse studii și s-au obținut dimensiuni mari ale eșantionului pentru GWAS de IMC 4 și unele fenotipuri de fumat, 15, 16, 17, iar aceste studii au descoperit o serie de variante asociate cu obezitatea (IMC) și cu fumatul comportament. Varianta care se corelează cel mai puternic cu CPD, 15, 16, 17 rs1051730-A/rs16969968-A, se corelează cu IMC redus atât la fumătorii curenți, cât și la foștii fumători, dar nu are un impact asupra IMC-ului fumătorilor niciodată. 6 Această observație este în concordanță cu noțiunea că fumatul influențează greutatea corporală prin efectele nicotinei asupra corpului și creierului, creșterea ratei metabolice și suprimarea poftei de mâncare. Aici vom raporta modul în care variantele corelate cu IMC influențează comportamentul fumatului.

Materiale și metode

Subiecte de studiu

Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți subiecții. Includerea în studiu a necesitat disponibilitatea genotipurilor din tipărirea continuă a matricei SNP în Islanda sau GWAS anterioare, 15, 16, 17, iar populațiile studiului au fost toate descrise anterior. 15, 16, 17 GWAS de inițiere a fumatului (SI) a implicat compararea fumătorilor vreodată și niciodată a fumătorilor, iar studiile privind cantitatea de fumat au analizat CPD ca trăsătură cantitativă numai la fumători. Definițiile fumătorilor și niciodată ale fumătorilor au variat oarecum între studii, 15, 16, 17, întrucât întrebările referitoare la comportamentul fumatului au variat, majoritatea studiilor examinând fumatul obișnuit pe o anumită perioadă de timp. Întrebările care analizează cantitatea de fumat au variat, de asemenea, între studii și, pentru analiza cantității de fumat, am utilizat datele CPD pentru fumători în categorii, fiecare categorie reprezentând 10 CPD (dimensiunea efectului de 0,1 = 1 CPD). 15, 16, 17 DPC la momentul fumatului a fost utilizat pentru fumătorii anteriori și niciodată fumătorii nu au fost excluși din analiza DPC. Toți subiecții erau de origine europeană. Dimensiunile totale ale eșantionului au fost N = 100 860 și N = 161 490 pentru CPD și respectiv SI.

Design de studiu islandez

O formă generalizată de regresie liniară a fost utilizată pentru a testa corelația dintre trăsăturile cantitative (IMC și înălțime) și fenotipurile de fumat (CPD și SI) în Islanda. Forma generalizată presupune că comportamentul de fumat al indivizilor înrudiți este corelat proporțional cu rudenia dintre ei, mai degrabă decât presupunând că fenotipurile de fumat ale tuturor indivizilor sunt independenți. Să fie y vectorul măsurătorilor comportamentului fumatului și x să fie vectorul măsurătorilor IMC sau înălțime. Presupunem că așteptarea comportamentului la fumat depinde liniar de IMC sau înălțime, Ey = α + βx și că matricea varianță - covarianță a comportamentului la fumat depinde doar de rudenia pereche dintre participanții la studiu, Var (y) = 2σ 2 unde, Unde

se bazează pe rudenia dintre indivizi așa cum se estimează din baza de date genealogică islandeză (kij) și o estimare a eredității trăsăturii (ρ). Presupunând erori distribuite în mod normal, metoda maximă probabilitate oferă estimări pentru β, care va urma asimptotic o distribuție normală și poate fi utilizată pentru a estima corelația dintre înălțime și IMC pe de o parte și CPD și SI pe de altă parte.

Pentru a testa corelația dintre setul de 32 SNP IMC sau setul de 180 SNP înălțime și comportamentul fumatului, s-a efectuat același tip de analiză înlocuind IMC și înălțime observate cu IMC și înălțimea prezise pe baza seturilor de 32 și 180 SNP-uri. Vom descrie cum s-a realizat acest lucru pentru IMC, analiza înălțimii fiind identică din punct de vedere conceptual. Pentru fiecare dintre cele 32 de SNP raportate să se asocieze cu IMC, să fie fi frecvența sa alelă minoră și γi să fie efectul publicat asupra IMC. Pentru o persoană cu alele gi minore la SNP i, setul de 32 IMP SNP prezice un IMC de

Independența condiționată

Replicare în afara Islandei

Studiile non-islandeze au împărtășit doar rezultatele sumare ale scanărilor de asociere a comportamentului fumatului la nivelul genomului, sub forma dimensiunilor efectului, a valorilor P și a frecvenței alelelor. Cele 2,5 milioane de SNP din setul de date HapMap au fost imputate și testate pentru asociere în cadrul fiecărei populații studiate. 15, 16, 17 Nivelurile de semnificație ale fiecărei populații studiate au fost ajustate individual folosind metoda controlului genomic. 18 Am folosit metaanaliza aditivă cu efecte fixe standard pentru a combina rezultatele pentru fiecare SNP. După combinarea rezultatelor de la toate populațiile, am aplicat din nou metoda controlului genomic și am ajustat ambele fenotipuri de fumat în consecință (λGC = 1,10 și λGC = 1,06 pentru SI și, respectiv, CPD).

rezultate si discutii

Pentru a studia corelația dintre variantele obezității și fenotipurile de fumat, ne-am concentrat asupra celor 32 de SNP care se asociază cu IMC descrise într-un raport recent al unui studiu de 249.796 de subiecți. 4 Am ponderat cele 32 de SNP-uri împreună pe baza efectului lor publicat asupra IMC și am testat corelația atât cu CPD, cât și cu SI în 49 565 islandezi cu tip de cip (Tabelul 1). De asemenea, am testat corelația dintre IMC-ul măsurat efectiv și fenotipurile de fumat într-un set puțin mai mare de islandezi. Pentru comparație, am efectuat un studiu corespunzător folosind date islandeze despre înălțimea umană și 180 de SNP-uri raportate că influențează înălțimea umană într-un studiu recent efectuat pe 183.731 de persoane 19 (Tabelul 1).

tabelul 1

Fumatul CPD De la corelație (IC 95%) PN corelație (IC 95%) P
IMC33 6200,095 (0,085, 0,106)2,5 × 10 −68 49 565−0,005 (−0,014, 0,004)0,29
32 SNP IMC24 6180,032 (0,019, 0,045)8,0 × 10 −7 34 2160,019 (0,008, 0,030)0,00054
Înălţime33 875−0,004 (−0,015, 0,007)0,4649 931−0.012 (−0.021, −0.002)0,013
180 SNP înălțime24 6300,001 (-0,011, 0,014)0,8434 2310,004 (-0,007, 0,015)0,44

Abrevieri: IMC, indicele de masă corporală; CI, interval de încredere; SNP, polimorfism cu un singur nucleotid.

IMC asociat cu CPD (r = 0,095, P = 2,5 × 10 −68), dar nu SI (r = -0,005, P = 0,29), în timp ce înălțimea nu s-a asociat cu CPD (r = -0,004, P = 0,46) și a prezentat numai asociere slabă cu SI (r = -0,012, P = 0,013). Setul de 32 de SNP IMC asociați atât cu CPD (r = 0,032, P = 8,0 × 10 −7), cât și cu SI (r = 0,019, P = 0,00054), în timp ce setul de SNP-uri de 180 de înălțime asociate cu nici un comportament de fumat (P = 0,84 și 0,44 pentru CPD și respectiv SI).

Corelația dintre setul de 32 IMP SNP și IMC și corelația dintre IMC și CPD prezic o corelație între cele 32 IMP SNP și CPD de 0,013, care este semnificativ mai mică decât corelația observată de 0,032 între setul de 32 IMP SNP și CPD (P = 0,0033). Corelația dintre IMC și SI este negativă, astfel încât corelația prezisă între cele 32 de SNP IMC și SI este, de asemenea, negativă și chiar mai semnificativ diferită de corelația observată de 0,019 decât de 0. Prin urmare, asocierile observate între variantele IMC și fumatul fenotipurile nu sunt explicate de corelațiile fenotipice directe dintre IMC și comportamentul de fumat.

Pentru a investiga contribuțiile SNP-urilor individuale și pentru a reproduce observațiile noastre în alte populații, am căutat corelațiile fiecăruia dintre cele 32 SNP-uri cu CPD și SI, folosind datele din studiile noastre anterioare în afara Islandei 15, 16, 17 (N = 76 242 pentru CPD și N = 127 274 pentru SI). Pentru aceste studii, am utilizat rezultatele meta-analizei aditive cu efect fix pentru ∼2,500,000 SNP obținute utilizând metoda varianței inverse pentru fiecare dintre cele două fenotipuri de fumat. Înainte de a efectua meta-analiza, am efectuat o corecție de control genomic a fiecărui studiu. 18 Statisticile χ 2-test combinate au fost încă oarecum umflate de un factor de λGC = 1,10 (SI) și λGC = 1,06 (CPD). Corelațiile dintre setul de 32 de SNP IMC și cele două variabile de fumat au fost semnificative în acest eșantion de replicare cu P = 1,2 × 10 -5 și 9,3 × 10 -5, pentru SI și, respectiv, pentru CPD. Combinată cu Islanda, asocierea dintre cele 32 de SNP IMC și SI și CPD a atins o semnificație de P = 1,2 × 10 −7 și, respectiv, de P = 1,6 × 10 −9.

Așa cum era de așteptat, pe baza corelațiilor observate între setul combinat de 32 de SNP IMC (Tabelul 1), observăm congruență în efectele pe care acești SNP le au asupra IMC și comportamentul fumatului. Pentru majoritatea SNP-urilor, alela care se asociază cu IMC crescut se asociază și cu probabilitatea crescută de SI și cu CPD mai mare (Figura 1). Observăm că dimensiunile efectului sunt mici și, deși markerii ca grup se asociază în mod clar cu comportamentul de fumat, sunt necesare studii suplimentare pentru a determina fără echivoc care dintre markeri au un impact asupra comportamentului de fumat. SNP de departe cel mai puternic asociat cu IMC (rs1558902-A în FTO) reprezintă o excepție notabilă de la tendința observată și nu prezintă dovezi pentru asocierea nici cu CPD, nici cu SI.

Mulțumiri

Mulțumim participanților la studiile genetice ale căror contribuții au făcut posibilă această lucrare. Această activitate a fost susținută parțial de NIH (R01-DA017932 și R01-DA022522) și de cel de-al șaselea program-cadru al Comisiei Europene, proiect integrat GENADDICT (LSHM-CT-2004-005166). Consorțiul de fumători ENGAGE a fost format printr-o componentă a proiectului integrat ENGAGE, susținut de cel de-al șaptelea program-cadru al Comisiei Europene, acordul de grant HEALTH-F4–2007–201413. SB a fost finanțat prin grantul FP7-PEOPLE-2009-IAPP 251592 (NextGene).

Contribuțiile autorului

TET, DFG și KS au scris manuscrisul. Studiul a fost conceput de și rezultatele interpretate de TET, DFG, PS, SB, UT și KS. Meta-analizele datelor despre fumatul GWAS au fost efectuate de DFG. TET, DFG, PS, SB, SUA, GT, BW și VS au lucrat la gestionarea și analiza datelor. Consorțiile GWAS pentru fumători au fost coordonate de HF (TAG), PFS (TAG) JM (OX-GSK) și MIM (ENGAGE). Toți autorii au contribuit la versiunea finală a lucrării.

CONSORTIA

Datele utilizate au provenit din trei GWAS mari realizate de consorțiile ENGAGE, TAG și OX-GSK (referințe 15-17). Colaboratorii suplimentari din aceste trei consorții sunt enumerați mai jos.

Note

Autorii ale căror afiliații sunt listate ca Decode genetics/AMGEN sunt angajați ai Decode genetics/AMGEN.