Valerie A. Luyckx

1 * profesor asociat, Divizia de Nefrologie, Universitatea din Alberta, Edmonton, Alberta, Canada;

Khuloud Shukha

2 rezident în medicină internă, Spitalul Mount Auburn, Cambridge, MA, SUA; și

Barry M. Brenner

3 Samuel A. Levine Distins profesor de medicină Divizia renală, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, SUA

Abstract

În 1988, Brenner, Anderson și Garcia au sugerat că un număr redus de nefroni, dobândiți în uter, poate fi un numitor comun la populațiile cu susceptibilitate ridicată la hipertensiune arterială și boli renale.1 Un astfel de rinichi cu mai puține nefroni și, prin urmare, o suprafață de filtrare scăzută ar avea o capacitate redusă de a excreta sodiu, inducând o stare hipervolemică, contribuind astfel la dezvoltarea hipertensiunii (Figura 1). Experimentele pe animale și datele epidemiologice s-au acumulat în sprijinul acestei ipoteze a „numărului de nefron” .2-8 Numărul de nefron variază surprinzător de mult la indivizi, mai mult, de exemplu, decât înălțimea sau greutatea, cu o variabilitate de până la 10 ori în cadrul populațiilor selectate. .5,6,9-17 Numărul de nefron al unui individ este rezultatul unei interacțiuni complexe între genetică și mediu care se desfășoară de-a lungul vieții, purtând amprenta trecutului lor, reflectându-se în funcția renală actuală și influențând riscul lor viitor. de hipertensiune arterială și boli de rinichi.

scăzut

Cauze cunoscute ale numărului scăzut de nefron.

Diagramă schematică care prezintă cauzele cunoscute ale numărului scăzut de nefron, derivat din studii la om și animale, markeri clinici surogat actuali pentru numărul scăzut de nefron și consecințele clinice ale numărului scăzut de nefron, suprafața de filtrare redusă și dezvoltarea glomerulară anormală.

DETERMINANȚI DE NUMĂR DE NEFRON

Viața prenatală și greutatea la naștere

Dezvoltarea rinichilor la om începe în a 9-a săptămână și se termină în jurul celei de-a 36-a săptămâni de gestație.5 Nu există dovezi pentru nefrogeneză postnatală la oameni, cu excepția sugarilor extrem de prematuri la care s-a observat nefrogeneză anormală până în ziua 40 după naștere.16,18., la babuinii prematuri urmăriți timp de 21 de zile după naștere, nefrogeneza a continuat, dar proporția glomerulilor imaturi, slab vascularizați și anormali a crescut în comparație cu controalele gestaționale.19 La șobolanii tineri adulți expuși unei diete cu conținut scăzut de proteine ​​în utero, glomerulogeneza a fost retardată cu o proporție mai mare de nefroni imaturi, asociați cu anomalii ale membranei bazale glomerulare și structurii podocitelor.20 Acești autori postulează că astfel de anomalii structurale subtile programate devreme pot crește susceptibilitatea la leziuni renale continue.

Numeroase studii au investigat evenimente și modificări în timpul sarcinii care duc la reducerea numărului de nefroni, inclusiv diete materne cu deficit de proteine, fier sau vitamina A, ligatură a arterei uterine, hiperglicemie maternă, expunere prenatală la glucocorticoizi și medicamente precum gentamicină, ciclosporină, β- lactamele, etanolul și inhibitorii cox2.21-36 Multe dintre aceste intervenții au ca rezultat și descendenți cu greutate mică la naștere (LBW).

Organizația Mondială a Sănătății definește LBW ca o greutate la naștere sub 2.500 g; astfel, un sugar poate avea o LBW prin nașterea prematură (înainte de a 37-a săptămână de gestație), deși are o greutate adecvată pentru vârsta gestațională (AGA) sau datorită restricției de creștere intrauterină (IUGR) în timpul unei sarcini la termen. copilul cu vârsta gestațională (SGA) este definit ca având o greutate mai mică decât percentila a 10-a din greutatea normală pentru gestație.37 Factorii de risc pentru LBW sunt mulți: în lumea a treia sunt legați în principal de malnutriție maternă, îngrijire prenatală inadecvată, infecții etc. și în prima lume, de asemenea, legat de sarcinile cu risc mai mare, prematuritatea și vârsta maternă avansată.37-40 Interesant, LBW matern atât la albi, cât și la negri în SUA a fost un factor de risc pentru LBW infantil, prematuritate și IUGR, indiferent de mediu, demonstrând impactul programării de dezvoltare între generații

La om, s-a constatat că numărul nefronilor este mai mic la nou-născuții cu LBW.12,16,42 Vârsta gestațională se corelează și cu numărul nefronilor, iar prematuritatea are ca rezultat o dotare redusă a nefronului.16 La adulți, numărul nefronilor nu a fost raportat la cei cu LBW., dar mai multe studii au arătat o corelație directă puternică cu greutatea la naștere în intervalul normal de greutate la naștere în rândul aborigenilor australieni, caucazienilor și persoanelor de origine africană. 11,12,16,43. în greutatea la naștere.11 Sunt necesare mai multe studii umane, inclusiv populații diverse și un spectru larg de greutăți la naștere pentru a defini în continuare această relație.

La cealaltă extremă, greutatea mare la naștere (HBW), definită ca o greutate la naștere> 4.000 g, a fost, de asemenea, asociată cu rezultate renale adverse pe termen lung, deși relația cu numărul de nefron la om nu este cunoscută.44,45 HBW este deseori rezultatul hiperglicemiei materne și, la animale, descendenții barajelor diabetice s-au dovedit a avea un număr redus de nefroni.46-48

Genetica

Căile importante în nefrogeneză includ GDNF/RET, FGF, PAX2, HH și altele care au fost revizuite cu expertiză în altă parte.49 Polimorfismele din mai multe dintre aceste gene au fost investigate în raport cu mărimea rinichilor și numărul de nefron la om. PAX2 are o gamă largă de funcții în dezvoltarea rinichilor și o variantă obișnuită în populație, haplotipul AAA, reduce expresia mARN-ului PAX2 și determină o reducere de 10% a volumului renal.50,51 În mod similar, RET este esențială pentru ramificarea nefrogenezei și o variantă polimorfă, RET 1476A, este asociată cu o reducere de aproape 10% a volumului renal la naștere.52 Sa constatat că volumul rinichilor este proporțional cu numărul de nefron în acest studiu. Mutațiile din alte gene, cum ar fi Imx-1, Eya-1, Six1, Sall1 și tcf2, duc, de asemenea, la un număr redus de nefron, dimensiune mică a rinichilor și țesut renal dezorganizat, în plus față de alte manifestări extrarenale.53

ALTE CORELATE CLINICE ALE NUMĂRULUI DE NEFRON

Cu excepția estimărilor aproximative ale numărului de nefroni prin RMN renală sau biopsie renală, un număr exact poate fi efectuat numai post mortem.15,43,54 La om, până acum, LBW și prematuritatea sunt cei mai puternici corelați clinici ai numărului mic de nefron. Cu toate acestea, la animale a fost raportat un număr scăzut de nefron în absența LBW și, dimpotrivă, nu toate animalele LBW au număr redus de nefron; prin urmare, greutatea la naștere singură nu poate fi un marker surogat universal pentru numărul nefronului.55,56 Au fost examinați mai mulți surogați clinici suplimentari pentru numărul nefronului (Figura 1), care, deși nu sunt absolute, pot servi și pentru creșterea gradului de conștientizare a numărul de nefron, cu riscurile asociate pentru hipertensiune și boli renale și, prin urmare, pot avea un impact asupra optimizării altor factori de risc.

Factori antropomorfi

Se estimează că femelele au 12% mai puțini glomeruli decât bărbații.43,57,58 Creșterea vârstei este asociată cu o reducere prognozată de 3.676 glomeruli per rinichi pe an după vârstă 18,15,43 S-a constatat că înălțimea adulților se corelează pozitiv cu numărul de nefron, o creștere estimată de 28.000 de glomeruli pe centimetru creșterea în înălțime și înălțimea sa dovedit a contribui la două treimi din varianța numărului glomerular.15,43,58 Greutatea la naștere tinde să fie asociată cu înălțimea ulterioară și, prin urmare, poate fi un factor de confuzie în această relație, dar înălțimea adulților este mult mai ușor disponibilă decât greutatea la naștere în practica clinică și, prin urmare, este utilă

Volumul glomerular

Deși numărul nefronilor nu crește după naștere, rinichiul își potrivește capacitatea de filtrare cu cerințele organismului prin creșterea dimensiunii glomerulare prin hipertrofie.5,11,12,57,58 Ca atare, s-a constatat că volumele glomerulare medii se corelează invers cu numărul glomerular și direct cu dimensiunea curentă a corpului.43 Keller și colab. au raportat un volum glomerular mediu cu 133% mai mare și o reducere cu 46,6% a numărului glomerular la subiecții hipertensivi, comparativ cu martorii. .14,17,43 Prin urmare, glomerulii mai mari sugerează un număr mai mic de nefron, deși la afro-americani volumul glomerular pare a fi crescut la nivel global, dar totuși în proporție inversă cu numărul de nefron, sugerând că factori suplimentari contribuie la dimensiunea glomerulară în această populație.

Masa la rinichi

Greutatea rinichilor poate fi măsurată doar ex vivo, dar din studiile de autopsie, numărul nefronilor se corelează direct cu greutatea rinichilor la adulți și copii.15,52 Zhang și colab. a prezis o creștere de 23.459 glomeruli pe gram de masă renală (interval de încredere de 95% 4.590-42.238) la sugari cu vârsta de 3 luni și mai mică.52 La subiecții vii, masa renală se poate obține prin cântărirea rinichiului donator înainte de transplant și s-a dovedit că are relevanță (video infra).

Volumul de rinichi

Volumul rinichilor poate fi ușor măsurat prin ultrasunete. Spencer și colab. au găsit volume renale relativ mai mici la copiii aborigeni australieni LBW cu vârsta cuprinsă între 5 și 18 ani, când au fost ajustați pentru dimensiunea corpului.60 În schimb, Rakow și colab. nu a găsit o diferență semnificativă între volumele de rinichi ale indivizilor care au primit termenul AGA, termenul SGA sau prematur, atunci când s-au adaptat pentru suprafața corpului (ASB), sex și vârstă.61 Dimensiunea rinichilor depinde de numărul nefronului și de gradul de hipertrofie nefronică și este puternic corelată cu dimensiunea actuală a corpului.15 La făt și la naștere, volumul rinichilor este proporțional cu numărul nefronului; cu toate acestea, ulterior, creșterea normală a rinichilor (afectată de BSA, vârstă și sex), glomerulomegalie (hipertrofie datorată numărului mic de nefron, obezitate etc.) și pierderea nefronului prin leziuni sunt susceptibile să afecteze volumul renal în mod disproporționat, stabilind o relație directă mai puțin clar.60 Dintre adulții tineri născuți prematur (fie AGA, fie SGA) în comparație cu controalele pe termen egal, vârsta prematură a fost asociată cu rinichi mai mici la vârsta de 20 de ani, în timp ce IUGR a avut doar un efect mic, nesemnificativ.62 prin urmare, nu fiți în mod ideal de încredere ca surogat pentru dotarea cu nefron.

CONSECINȚE CLINICE ALE PROGRAMĂRII DE DEZVOLTARE DETERMINATE ÎN RENAT

Numărul, dimensiunea și tensiunea arterială a nefronului

Unii sugerează că, atunci când creșterea rinichilor este întreruptă, se dezvoltă mai puține nefroni, dar normal. Alții contestă acest lucru, deoarece nefrogeneza este un proces extrem de complex și reglementat și se așteaptă la unele defecte structurale și/sau funcționale pe lângă numărul redus de nefroni. Această întrebare este dificil de abordat, dar la șoarecii heterozigoți GDNF (factor neurotrofic derivat din celule gliale), un model cu număr redus de nefroni și la care 20% dintre animale au agenezie renală unilaterală, numărul de nefroni cu rinichi unic a fost identificat la șoareci născut cu unul sau doi rinichi.68 Deși ratele de filtrare glomerulară (GFR) au fost similare, manipularea sării și a apei au fost diferite, sugerând posibile modificări ale funcției nefronice la șoareci cu agenezie renală unilaterală. În acest model, o reducere a numărului de nefroni în sine nu a fost asociată cu tensiunea arterială crescută, dar când a fost menținută pe o dietă bogată în sare, șoarecii cu deficit de GDNF au devenit semnificativ hipertensivi, iar presiunile sanguine au fost cele mai mari la cei cu cele mai puține nefroni.68 Această observație ar putea fi interpretat pentru a sugera că un deficit al numărului de nefroni ar putea fi în sine insuficient pentru a duce la boli, dar probabil crește susceptibilitatea la un al doilea „hit”, transformându-se subclinic în disfuncție renală evidentă69.

Asocierea dintre numărul scăzut de nefron și presiunea sanguină mai mare a fost demonstrată la adulții albi și la aborigenii australieni, dar nu a fost dovedită în rândul indivizilor de origine africană.6,43,58,70 Relația noastră nu a fost studiată în alte grupuri etnice. Dimpotrivă, un număr mai mare de nefron pare a fi protector în populațiile aborigene caucaziene și australiene.17,43 În mod similar, în unele modele animale sa constatat că restaurarea numărului de nefron abrogă dezvoltarea hipertensiunii arteriale, sugerând că numărul nefronilor este un factor important în patogeneza hipertensiunii.71–73

Greutatea la naștere prezice hipertensiunea vieții ulterioare

Important, numărul redus de nefroni nu este singura legătură între LBW și hipertensiune arterială.3,88 S-a demonstrat că sensibilitatea la sare este asociată cu LBW la om și în unele modele animale.68,89,90 Modificarea expresiei transportatorilor renali de sodiu și modulare ale sistemului renină - angiotensină - aldosteron au fost prezentate la animalele programate prenatal, care pot contribui la sensibilitatea la sare.91-95 În concordanță cu aceasta, în studiile elegante Dagan și colab. au demonstrat că transportul crescut de sodiu tubular poate contribui probabil la creșterea tensiunii arteriale la animalele adulte care au fost expuse la dieta maternă cu conținut scăzut de proteine ​​sau la dexametazonă prenatală.96,97 Mecanisme suplimentare propuse pentru programarea dezvoltării tensiunii arteriale, studiate mai ales la animale, dar și la om, includ reactivitate vasculară renală crescută, reactivitate vasculară modificată și activitate crescută a sistemului nervos simpatic.33,98-102

Greutatea la naștere și rezultatele renale

Proteinurie

Studiile efectuate pe diferite populații au arătat o creștere a excreției de proteine ​​din urină la subiecții care avuseseră LBW, deși semnificația nu persistă întotdeauna atunci când este ajustată pentru factori de risc suplimentari, de ex. HbA1c actual la tinerii diabetici.80,103 Dintre aborigenii australieni, s-a constatat că albuminuria se corelează puternic cu LBW și crește dramatic odată cu vârsta.104,105 În această populație, proteinuria evidentă a fost un predictor semnificativ al pierderii GFR, al insuficienței renale și al morții naturale.106,107 Indienii Pima, o asociere în formă de U a fost găsită între greutatea la naștere și excreția de albumină la diabetici, adică atât LBW cât și HBW (în mare parte datorită diabetului gestațional) corelate cu creșterea excreției de albumină.44 La animalele LBW au fost descrise anomalii ale podocitelor, care pot juca un rol în dezvoltarea proteinuriei.20,108 Prin urmare, este probabil ca programarea intrauterină a dezvoltării nefronului să poate fi asociat cu un risc crescut de albuminurie.

Măsuri ale funcției renale

O reducere a numărului de nefroni, în absența unei hiperfuncții compensatorii, ar fi de așteptat să ducă la un clearance total mai scăzut al GFR și creatininei și, într-adevăr, la nou-născuții născuți prematur sau SGA, s-a constatat că GFR-urile sunt afectate comparativ la nou-născuți cu greutate normală la naștere.109 GFR mai scăzut și creatinină serică mai mare s-au găsit, de asemenea, la copiii cu LBW, cu vârsta cuprinsă între 6-12 ani, comparativ cu copiii cu greutate normală la naștere egală cu vârsta. trei grupuri de copii de 9-12 ani care fuseseră fie prematuri, termen SGA, fie termen AGA.61 Interesant, la copii, s-a constatat că RFG măsurată prin cistatină C se corelează mai bine cu greutatea la naștere decât formulele pe bază de creatinină, sugerând este posibil să fie necesară reevaluarea validității acestor formule la indivizii cu LBW.111, 112 Cu toate acestea, s-a găsit o corelație pozitivă între greutatea la naștere și GFR pe bază de creatinină într-o cohortă de adulți tineri, născuți foarte prematuri. clearan În cadrul perechilor de gemeni adulți, GFR s-au dovedit a fi mai mici în gemenele LBW, sugerând din nou un efect independent al mediului intrauterin asupra programării funcției renale.113

Boli renale cronice

O meta-analiză recentă a 31 de studii a constatat o creștere de 70% a riscului relativ de boală renală cronică (CKD) cu LBW.116 O curbă în formă de U pentru riscul de BCR și greutatea la naștere (4,5 kg. descris, de asemenea, între greutatea la naștere și ESRD atât la bărbați, cât și la femei, într-o populație predominant neagră din SUA.120

Born Small - Stay Small! Efectul de recuperare

Combinația LBW cu o creștere rapidă a greutății după naștere amplifică riscurile pentru hipertensiune și boli cardiovasculare în viața ulterioară.128-130 Creșterea rapidă în greutate până la vârsta de 2 săptămâni a fost asociată cu disfuncție endotelială la aceiași subiecți 16 ani mai târziu .131 „Ipoteza economiei fenotipului” afirmă că, în cazul unui mediu intrauterin suboptim, răspunsurile adaptive embrionare și fetale limitează creșterea fetală, rezultând un fenotip care este mai potrivit pentru a supraviețui în condiții nefavorabile, de ex. deficit de nutrienți. Aceste modificări adaptive pot deveni dezadaptative atunci când mediul postnatal oferă condiții de creștere mai bune, sporind astfel riscul de hipertensiune arterială și de boală renală clinică., inimile și aortele asociate cu moartea prematură.133-136 Deși sunt mai circumstanțiale, există dovezi care indică senescența accelerată și stresul oxidativ crescut la omul LBW, în concordanță cu „drumul periculos al creșterii de recuperare”. 137-140

Dozarea nefronului în transplantul renal

Din punctul de vedere al destinatarului, importanța masei nefronice ca determinant independent de antigen al rezultatelor transplantului, adică potrivirea dimensiunii rinichilor cu cererea beneficiarului, nu a fost întotdeauna acceptată.149 La modelele animale, independent de barierele imunologice, masa nefronică transplantată are un impact semnificativ asupra supraviețuirii alogrefelor.150–152 La om, au fost folosite diferite metode pentru a încerca să evalueze impactul dimensiunii rinichilor, utilizând raporturile dintre primitor și donator BSA sau greutatea corporală, volumul rinichi la primitor BSA și greutatea rinichi la primitor, asupra rezultatelor transplantului.153–158 Trebuie luate în considerare câteva interpretări atunci când se interpretează aceste date: nu este întotdeauna proporțional cu greutatea rinichilor și doi rinichi de aceeași dimensiune pot diferi în ceea ce privește numărul nefronilor. Cu toate acestea, dovezile, în ciuda variabilității metodelor, par a fi destul de consistente că rinichii mici sau rinichii de la donatori mici transplantați la destinatari mai mari tind să se descurce mai rău, susținând un rol pentru „dozarea” nefronului în transplant.153–158

Strategii pentru optimizarea numărului de nefron

CONCLUZIE

Ideea că un număr scăzut de nefron poate avea un impact pe termen lung asupra riscului de hipertensiune arterială și de boală renală al unei persoane a intrat acum în fluxul principal. Până când vom afla mai multe despre programarea dezvoltării în nefrologie, LBW ar trebui să fie folosit ca cel mai util surogat clinic actual pentru numărul scăzut de nefroni și riscul înnăscut de hipertensiune și boli renale. Cu toate acestea, nu este surprinzător faptul că numărul nefronului și LBW nu sunt întreaga poveste. Alți factori, cum ar fi dimensiunea glomerulară, expresia transportorilor de sodiu, reactivitatea vasculară și greutatea ridicată la naștere sunt, de asemenea, toți factorii importanți și merită mai multe investigații. Demonstrația că numerele nefronice pot fi restabilite cu intervenția în timp util în modele experimentale indică plasticitatea în sistem, făcând identificarea persoanelor expuse riscului și dezvoltarea instrumentelor terapeutice și mai urgentă și mai convingătoare. Până la dezvoltarea unor astfel de instrumente, dovezile actuale necesită optimizarea îngrijirii perinatale și a alimentației timpurii a copiilor, ca strategii importante pentru a ajuta la stoparea epidemiilor în creștere a bolilor renale și cardiovasculare în generațiile viitoare.