Tanya Agurs-Collins

1 Divizia de control al cancerului și științele populației, Institutul Național al Cancerului, Rockville, MD, Statele Unite

asupra

Sharon A. Ross

2 Divizia de Prevenire a Cancerului, Institutul Național al Cancerului, Rockville, MD, Statele Unite

Barbara K. Dunn

2 Divizia de Prevenire a Cancerului, Institutul Național al Cancerului, Rockville, MD, Statele Unite

Abstract

Introducere

Obezitatea, o stare de adipozitate crescută, este clasificată în funcție de indicele de masă corporală (IMC) ca având un IMC> 30 kg/m 2 (1, 2) și este acum considerată o boală cronică (3). Creșterea în greutate, împreună cu tulburările metabolice asociate, care caracterizează obezitatea rezultă din întreruperea echilibrului energetic, provocând stres și disfuncție tisulară (4, 5). Consecințele grave ale acestor efecte fiziologice ale obezității au evoluat în preocupări majore de sănătate în ultimii ani. Obezitatea devine din ce în ce mai mult o epidemie mondială, ratele globale de obezitate aproape triplându-se din 1975 (3). În 2015, prevalența la nivel mondial a obezității în rândul adulților a ajuns la 12%, cu rate mai mari în rândul femeilor (2, 6).

Epidemiologia obezității și a riscului de cancer mamar în funcție de stadiul de viață și rasă

Studiul despre cancerul de sân Carolina, care este conținut în cadrul consorțiului AMBER, a demonstrat o incidență crescută a TNBC la femeile aflate în premenopauză. O asociere cu obezitatea a fost sugerată de observația că femeile cu WHR ridicat în comparație cu scăzut au avut un risc semnificativ mai mare de a dezvolta TNBC de tip bazal. Acest risc crescut de TNBC în asociere cu obezitatea se aplică atât femeilor negre pre și postmenopauzale (29), deși riscul este cel mai mare la femeile premenopauzale (22, 29).

Pe scurt, relația dintre adipozitate și riscul de cancer mamar este complexă și variază în funcție de mai mulți factori. Creșterea riscului de cancer mamar la femeile aflate în postmenopauză este deosebit de notabilă în rândul celor obezi (2), după cum s-a demonstrat în studii de amploare folosind diferite modele de studiu (20, 21, 24).

Pe de o parte, obezitatea timpurie este protejantă împotriva cancerului de sân premenopauzal, în timp ce literatura științifică oferă dovezi clare și consistente care leagă adipozitatea crescută a adulților ca factor de risc cu cancerul de sân postmenopauză. Deși incidența cancerului de sân general este mai mică în rândul femeilor negre comparativ cu femeile albe, femeile negre au o incidență mai mare a tumorilor ER- și TNBC, iar tumorile lor tind să fie de un grad mai ridicat decât tumorile la femeile din alte grupuri rasiale și etnice ( 30). Frecvența crescută a acestor tumori poate fi parțial atribuită unor rate mai mari de adipozitate abdominală la populațiile negre.

Obezitatea, starea socioeconomică și riscul de cancer mamar

Prevenirea obezității și riscul de cancer mamar

Studiile de intervenție care vizează reducerea incidenței obezității pot oferi oportunități de reducere a riscului de cancer de sân, în special cancer de sân post-menopauză. Creșterea ratelor de obezitate este asociată cu schimbări în alimentație și în mediile construite, care contribuie la un consum crescut de alimente dense în energie și la o activitate fizică mai redusă. Aceste schimbări duc la un bilanț energetic pozitiv - starea în care aportul de energie depășește cheltuielile de energie - care, în timp, poate duce la obezitate. Mai multe studii au arătat că reducerea aportului caloric și creșterea activității fizice pot fi protectoare atât împotriva cancerului de sân pre și post-menopauză (38, 39). Ca atare, orientarea factorilor de risc modificabili ai obezității, cum ar fi dieta și activitatea fizică, este o strategie de reducere a riscului de cancer mamar și de îmbunătățire a supraviețuirii.

Interacțiunea complexă a dietei și a activității fizice, împreună cu rolul țesutului adipos, reprezintă provocări pentru înțelegerea noastră a mecanismelor prin care obezitatea conferă un risc crescut de cancer mamar. Mai mult, obezitatea este împletită cu lipsa socială, condițiile de mediu, genetica, hormonii și factorii epigenetici, care pot avea un impact asupra riscului de cancer mamar și asupra agresivității fenotipurilor cancerului mamar. În această revizuire, discutăm despre obezitate și mecanisme biologice legate de dietă, cu scopul de a identifica ținte moleculare și comportamentale care pot informa cercetarea unor noi intervenții pentru a reduce incidența și mortalitatea cancerului mamar. Accentul acestei revizuiri se pune pe relația dintre obezitate și riscul de cancer mamar postmenopauză. Deși este un subiect important, interacțiunea dintre adipozitate și supraviețuirea cancerului de sân nu este abordată aici.

Baza mecanicistă a obezității și impactul acesteia asupra riscului de cancer mamar

Țesutul adipos ca organ endocrin, reglând metabolismul și răspunsurile imune

Țesutul adipos crescut care caracterizează starea obezității nu este doar un rezervor pasiv pentru stocarea lipidelor și a energiei, așa cum se credea odinioară. Țesutul adipos este activ din punct de vedere biologic și este considerat acum a fi un „organ endocrin”, având în vedere factorii multipli pe care îi produce, care afectează metabolismul energetic sistemic, funcția neuroendocrină și răspunsurile imune (40). Aceste zone ale funcției adipoase pot fi clasificate în general ca produse proteice care afectează metabolismul celulelor/țesuturilor îndepărtate și enzimelor implicate în metabolismul hormonilor steroizi.

Disregularea metabolică în obezitate

La obezitate se observă modificări metabolice multiple, inclusiv modificări ale lipidelor, hiperglicemiei și intoleranței la glucoză și rezistenței la insulină/hiperinsulinemie (1, 5, 41-43). De asemenea, se observă secreția neregulată a proteinelor derivate din adipocite (adipokine) care acționează atât local, cât și sistemic. Aceste modificări ale hormonilor secretați și alți factori includ creșterea leptinei, scăderea adiponectinei și rezistinei, proteina de legare a retinol-4 (RBP4), factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1β (Il-1β) și IL-6 . (5, 40, 44, 45). Leptina a fost un focus al multor lucrări timpurii asupra obezității. Deși funcția primară a proteinei leptină a fost în general privită ca promovând slăbiciunea, prin semnalarea înapoi către SNC pentru a reduce consumul de alimente și a crește cheltuielile de energie pentru a limita obezitatea, rolul general al leptinei este mult mai complex și până în prezent rămâne oarecum evaziv ( 46). Din perspectivă oncologică, nivelurile ridicate de leptină par să se coreleze cu riscul crescut de anumite tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân (1).

Funcția imună a țesutului adipos

Funcția endocrină a țesutului adipos în obezitate crește riscul de cancer mamar

Sistemul imunitar: rolul în riscul de cancer mamar

Hormoni steroizi: rol în riscul de cancer mamar

Mecanisme moleculare care contribuie la obezitate și cancer de sân: genetică, epigenetică și microbiomică

La nivel molecular, mecanic, genetică, epigenetică și microbiomică sunt probabil implicate în sensibilitatea la creșterea în greutate și obezitate (66). Acești factori moleculari pot interacționa și pentru a da naștere la fenotipuri obeze. Mai mult, interacțiunea dintre acești factori moleculari cu comportamentul și factorii de mediu este probabil să se adauge la complexitatea etiologică și variația biologică care se observă odată cu creșterea în greutate și starea obeză. Mai mult, nereglementarea acestor mecanisme moleculare poate explica nu numai legătura dintre obezitate și cancerul de sân, ci și condițiile comorbide asociate cu obezitatea.

Genetica

Epigenetica

Metilarea ADN-ului

Obezitate, epigenetică, cancer de sân

Metilarea ADN-ului a fost sugerată ca un mecanism care ar putea explica variabilitatea interindividuală în ceea ce privește răspunsul la scăderea în greutate, precum și răspunsul metabolic la scăderea în greutate (95). În acest sens, există interes în examinarea faptului dacă pierderea în greutate ar putea inversa modificările anormale ale metilării ADN observate la obezitate și, prin urmare, să reducă comorbiditățile. Rossi și colab. au identificat mai mulți promotori de gene hipermetilate la șoareci care erau obezi, comparativ cu martorii mai slabi (96). Interesant este faptul că multe dintre aceste gene au prezentat metilare intermediară la șoareci din trecut obezi, sugerând că unele modificări epigenetice asociate obezității pot fi rezistente la reprogramare după pierderea în greutate. Acești autori au descoperit, de asemenea, că scăderea în greutate la șoarecii obezi nu a redus expresia genei citokinelor proinflamatorii și nici sarcina tumorală mamară asemănătoare bazale (96). Autorii menționează că pierderea în greutate în combinație cu intervenții epigenetice sau antiinflamatorii poate fi necesară pentru a perturba legătura obezitate - cancer mamar. Mai mult, examinarea metilării ADN-ului, în combinație cu variante genetice, microbiote intestinale și alte mecanisme moleculare, ar putea fi utilă în înțelegerea relației dintre obezitate, pierderea în greutate și cancerul de sân.

Microbiomică

Au fost observate perturbări microbiene (disbioză) la pacienții cu cancer mamar, comparativ cu persoanele sănătoase (104, 105). Aici este interesant de menționat că microbiota intestinală poate influența producția de metaboliți estrogeni și s-a emis ipoteza că modificările microbiotei ar putea duce la niveluri ridicate de estrogeni circulanți și metaboliții săi, crescând astfel riscul de cancer de sân [105]. Deși un microbiom intestinal modificat a fost implicat în obezitate și modificări ale microbiomului (atât distal, cât și local) pot influența riscul de cancer mamar, cercetări puțin sau deloc au examinat mecanismele care pot explica asocierea dintre obezitate, microbiom și cancerul mamar.

Abordarea obezității: numeroasele fațete ale pierderii în greutate

Intervenții privind pierderea în greutate care vizează obezitatea - Abordarea mecanismelor de mai sus

Mai multe studii observaționale au constatat că pierderea în greutate a adulților a fost asociată cu un risc redus de cancer de sân postmenopauză (106-109), deși alții nu au găsit o asociere (110, 111). O meta-analiză care a evaluat efectul pierderii în greutate asupra incidenței cancerului de sân a constatat că pierderea în greutate reduce semnificativ riscul de cancer de sân atât la femeile pre-, cât și post-menopauzale (112). Într-un studiu recent, investigatorii au examinat efectul modificării greutății asupra incidenței cancerului de sân la 61.335 de femei aflate în postmenopauză înscrise în Studiul observațional al inițiativei pentru sănătatea femeilor (109). Acest studiu a raportat că femeile care au slăbit (> 5% din greutatea corporală) comparativ cu femeile cu greutate stabilă au avut un risc semnificativ mai scăzut de cancer de sân (HR, 0,88, IC 95%, 0,78-0,98). Rezultate similare s-au găsit în studiul de sănătate al asistenților medicali pentru pierderea în greutate și riscul redus de cancer de sân (HR, 0,77, IC 95% = 0,65-0,91) (108). Aceste rezultate sunt, de asemenea, susținute de cercetări chirurgicale bariatrice care relevă o reducere a riscului de cancer de sân (113). Deși dovezile prezentate că pierderea în greutate este asociată cu un risc scăzut de cancer mamar pare a fi convingătoare, sunt necesare date mai riguroase care implică studii clinice și calendarul pierderii în greutate.

Se crede că pierderea în greutate, o stare de echilibru energetic negativ, influențează semnificativ riscul de cancer mamar postmenopauzal prin modificări ale mai multor căi, inclusiv hormoni sexual-steroizi, hormoni endocrini și markeri inflamatori. S-a demonstrat că intervențiile de scădere în greutate care vizează obezitatea, care includ diete hipocalorice și/sau exerciții fizice, reduc semnificativ greutatea corporală totală, țesutul adipos (visceral și subcutanat) și biomarkerii asociați cu riscul de cancer mamar (114). Aici vom analiza modul în care pierderea în greutate poate modula mecanismele legate de obezitate care favorizează riscul redus de cancer mamar. Studiile randomizate privind pierderea în greutate ca intervenție la supraviețuitorii cancerului au fost revizuite în altă parte (115, 116).

Pierderea în greutate și hormonii steroizi sexuali

Pierdere în greutate și markeri inflamatori

Pierderea în greutate și compoziția macronutrienților

Pierderea în greutate, compoziția macronutrienților și biomarkeri

Glucoza și insulina în repaus alimentar pot influența răspunsul la dietele de slăbire cu diferite compoziții de macronutrienți. Cercetatorii sugereaza ca o dieta LC poate oferi o pierdere mai mare in greutate la femeile supraponderale si obeze, care sunt rezistente la insulina (147, 148); în schimb, participanții la normoglicemie pierd mai mult în greutate la o dietă LF (149). Un studiu recent a constatat că participanții supraponderali/obezi care erau rezistenți la insulină (HOMA-IR> 4) au pierdut în mod semnificativ mai multă greutate pe o dietă bogată în grăsimi (HF) bogată în proteine ​​(HP); cu toate acestea, trebuie remarcat că dieta a fost, de asemenea, foarte săracă în carbohidrați (40% grăsimi, 25% proteine, 35% carbohidrați) comparativ cu o dietă cu proteine ​​HF-medie (40% grăsimi, 15% proteine, 45% carbohidrați) (149 ). Rock și colab. (133) au constatat că femeile sensibile la insulină au pierdut o greutate mai mare la 12 luni în LF vs. Grupa de dietă LC. Cu toate acestea, un RCT mare nu a dezvăluit efecte diferențiale pentru LF vs. Dietele LC privind pierderea în greutate după starea inițială a insulinei (146, 150). Înțelegerea noastră despre compoziția macronutrienților privind pierderea în greutate la persoanele obeze sensibile la insulină și rezistente la insulină necesită studii suplimentare.

Mai mult, este posibil să existe un răspuns diferențiat la scăderea în greutate la compoziția dietei și că biomarkerii asociați cu riscul de cancer mamar pot media această asociere. De exemplu, un LC vs. Dieta pentru scăderea în greutate a LF a fost asociată cu concentrații crescute de adiponectină la femeile obeze; cu toate acestea, nu au existat corelații între scăderea în greutate și creșterea adiponectinei (151). Alte studii nu au găsit diferențe semnificative în funcție de brațul de intervenție (dieta LF cu restricție calorică vs. dieta LC) cu privire la modificările favorabile ale concentrațiilor de adipokină și leptină la finalizarea studiului, deși concentrațiile de leptină au scăzut cu ambele diete (152). Pierderea în greutate indusă de restricția calorică generală, mai degrabă decât de conținutul de macronutrienți din dietă, pare să fie mai eficientă în reducerea inflamației sistemice cronice (140, 153-155) și a markerilor endocrini precum insulina și HOMA (156). Cercetarea este necesară folosind ECR mari pentru a înțelege dacă răspunsul diferențiat la scăderea în greutate la compoziția macronutrienților este influențat de biomarkerii riscului de cancer mamar.

Abordări farmacologice ale obezității și pierderii în greutate

Un alt agent care prezintă beneficii pentru controlul greutății este liraglutida, un agonist al receptorului peptidei-1 (GLP-1), care este aprobat de Food and Drug Administration (FDA) ca adjuvant al dietei și al exercițiilor fizice pentru tratamentul diabetului de tip 2. O revizuire a cinci studii clinice randomizate a arătat că, comparativ cu placebo, liraglutida a fost asociată cu o proporție mai mare de pacienți care au obținut cel puțin o pierdere în greutate de 5-10% (162). Principalele dezavantaje ale utilizării sale sunt efectele secundare gastrointestinale și necesitatea injectării. În plus, agenții farmacologici care au fost investigați pentru tratamentul tulburărilor de alimentație oferă, de asemenea, posibile intervenții pentru a induce pierderea în greutate la pacienții obezi (163). Un astfel de agent, lisdexamfetamina, o amfetamină a sistemului nervos central, a fost utilizat la copiii cu obezitate severă, deși utilizarea pe termen lung este descurajată, având în vedere potențialul său ridicat de abuz (164). Starea intervențiilor farmacologice pentru a induce pierderea în greutate rămâne, așadar, în flux, pe măsură ce studiile care vizează identificarea unui echilibru îmbunătățit între eficacitate și efectele secundare continuă.

Concluzii și direcții viitoare

Obezitatea a atins proporții epidemice în Statele Unite și din ce în ce mai mult în întreaga lume. Se așteaptă să urmeze sechele nedorite legate de sănătate, deoarece starea obeză este tot mai observată la copii și adulți tineri. Cu toate acestea, obezitatea este fiziologic complexă și am discutat doar câteva dintre anomaliile endocrine, imunologice și moleculare care caracterizează această stare. Abordând necesitatea reducerii obezității, ne-am concentrat pe dovezile derivate din inițiativele de slăbire. Cu toate acestea, în prezent sunt abordate alte abordări. De exemplu, activitatea fizică ca o intervenție majoră, cu sau fără directive însoțitoare de dietă, are potențialul de a îmbunătăți parametrii metabolici legați de obezitate. Abordările intermitente ale postului, inclusiv hrănirea cu timp limitat, sunt strategii emergente de slăbire, care pot îmbunătăți și parametrii metabolici. Componentele alimentare bioactive, cum ar fi acizii grași omega-3, sunt studiate ca intervenții pentru a facilita pierderea în greutate. În cele din urmă, abordările farmacologice, inclusiv agenți precum metformina, trebuie investigate în raport cu eficacitatea lor de reducere a greutății.

Cancerul de sân, cel mai frecvent cancer la femeile aflate în postmenopauză în SUA, este unul dintre rezultatele maligne asociate cu obezitatea cronică. Astfel, eforturile de îmbunătățire a intervențiilor pentru prevenirea cancerului de sân, împreună cu alte boli grave asociate obezității, necesită o înțelegere mai profundă a bazelor fiziologice ale obezității, precum și dezvoltarea unor intervenții pentru reducerea acestei stări de risc ridicat în populație.

În ciuda cercetărilor ample care au fost în curs de desfășurare asupra multiplelor fațete ale obezității asupra sănătății generale și a cancerului în special, rămân lacune uriașe în înțelegerea mecanismelor și asociațiilor noastre. De interes imediat este deconectarea dintre asocierea pozitivă a obezității cu cancerul de sân postmenopauză ER-pozitiv și asocierea sa inversă cu boala premenopauză ER pozitivă; care este baza mecanicistă a acestei diferențe? Cum influențează durata și calendarul ciclului de viață asupra naturii cronice a obezității care pare să fie legată de cancerul de sân? Lacune suplimentare se adresează mecanismelor moleculare complexe la nivel genetic și epigenetic care controlează expresia proteinelor care contribuie la obezitate. Integrarea diferitelor date omice, inclusiv transcriptomică, proteomică, epigenomică, microbiomică și metabolomică, poate ajuta, de asemenea, la elucidarea legăturii dintre obezitate și cancer.

Majoritatea studiilor epidemiologice care leagă obezitatea de cancerul de sân au folosit măsuri antropometrice auto-raportate (de exemplu, IMC, circumferința taliei) pentru a evalua riscul. Cu toate acestea, evaluările mai semnificative ale compartimentelor compoziției corpului (de exemplu, TVA și SAT), care surprind modificările fiziologice și metabolice cunoscute asociate cu riscul de cancer mamar, trebuie utilizate în studiile viitoare. De asemenea, nu trebuie ignorat efectul enorm pe care îl are epidemia de obezitate asupra populațiilor SES scăzute, care în viitor ar putea duce la boli cronice asociate, inclusiv cancer. În cele din urmă, deoarece majoritatea studiilor au fost efectuate în rândul femeilor caucaziene, este necesară cercetarea pentru a înțelege asocierea dintre distribuția grăsimii corporale și subtipurile specifice de cancer mamar în diferite grupuri rasiale și etnice.

Contribuțiile autorului

TA-C, SR și BD au scris fiecare secțiuni ale manuscrisului și fiecare a revizuit și editat manuscrisul pentru conținut și coeziune.

Declarație privind conflictul de interese

TA-C, SR și BD sunt angajați ai Institutului Național al Cancerului, Institutele Naționale de Sănătate din Rockville, MD.