Anna Jin, Laleh Boroujerdi-Rad, Gaurang Shah, Joline L.T. Chen, Microangiopatia trombotică și virusul imunodeficienței umane în era eculizumab, Clinical Kidney Journal, volumul 9, numărul 4, 1 august 2016, paginile 576-579, https://doi.org/10.1093/ckj/sfw035
Microangiopatiile trombotice (TMA) includ purpura trombotică tromobocitopenică și sindromul hemolitic uremic (HUS). Printre aceste afecțiuni, SHU atipic este acum recunoscut a fi o boală a dereglării căii complementare alternative. Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinat care se leagă de proteina complement C5 și previne clivarea C5 la C5a și C5b. Eculizumab a fost utilizat ca tratament nou pentru TMA mediată de complement. Prezentăm un caz al unui pacient cu infecție cu virusul imunodeficienței umane care a dezvoltat TMA și a fost tratat cu succes cu eculizumab. Efectul tratamentului pe termen lung cu acest nou medicament este necunoscut și sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili linii directoare în gestionarea acestei afecțiuni.
Introducere
Microangiopatia trombotică (TMA) este un sindrom clinic care se poate prezenta sub formă de purpură trombocitopenică trombotică (TTP) sau sindrom hemolitic uremic (HUS) [1]. În TMA, microtrombii de trombocite sau prezența fibrinei determină consumul și întreruperea trombocitelor și a celulelor roșii din sânge (globule roșii) în microvasculatură [1]. TTP este caracterizat istoric de pentad de febră, anemie hemolitică microangiopatică, trombocitopenie, leziuni renale acute (AKI) și deficite neurologice [1], în timp ce HUS este o triadă clinică compusă din anemie hemolitică, trombocitopenie și AKI. Manifestările renale sunt predominante în HUS, în timp ce tulburările neurologice sunt predominante în TTP [2]. Cea mai frecvent acceptată nomenclatură din literatura contemporană definește TMA pentru a include atât TTP cât și HUS (forme tipice și atipice) [3]. TTP este acum cunoscut a fi asociat cu un deficit dobândit sau congenital în factorul von Willebrand (vWF) -protează de scindare, cunoscut sub numele de ADAMTS13 (o dezintegrină și metaloproteinază cu un motiv de trombospondină tip 1, membrul 13), ducând la tromboză microvasculară [3] ]. HUS atipic (aHUS) este un termen rezervat pacienților cu dereglare a căii alternative complementare.
Cel mai recent, a fost publicat un consens internațional pentru a clarifica în continuare nomenclatorul HUS [4]. HUS este clasificat pe baza etiologiei - condiții autoimune, ereditare, postinfecțioase, coexistente sau HUS inexplicabile. Un exemplu de HUS autoimun este anticorpii anti-factor H complementari. HUS ereditar include defectul cobalaminei C, mutația diacilglicerol kinazei and și dereglarea căii complementare alternative. Mutațiile frecvente găsite în disregularea alternativă a căii complementului includ trombomodulina, proteina cofactorului de membrană, factorii C3 și complementului B, H sau I. Prin urmare, termenul TMA mediat de complement a apărut de asemenea recent și este adesea utilizat interschimbabil cu aHUS [5]. HUS postinfecțios include gripa H1N1, Streptococcus pneumoniae, precum și toxina Shiga și Shigella, care sunt denumite ST-HUS. Bolile medicale despre care se știe că sunt asociate cu HUS includ transplantul de măduvă osoasă sau de organe solide, malignitate, lupus eritromatos sistemic și infecția cu virusul imun uman (HIV).
Odată cu apariția inhibitorului complementului, eculizumab, singurul agent aprobat pentru tratamentul aHUS, spectrul tratamentului s-a extins și există o îmbunătățire notabilă a mortalității și a rezultatului [6]. Prezentăm un caz al unui pacient cu TMA asociat cu infecția cu HIV care este tratat cu succes cu eculizumab. Din câte știm, acesta este primul raport de acest gen.
Raport de caz
Un bărbat afro-american în vârstă de 59 de ani, cu antecedente de HIV și funcție renală normală, a fost transferat la spitalul nostru de la camera de urgență din afară, cu dureri abdominale și confuzie. Pacientul nu avea antecedente familiale de boli de rinichi. Factorii de risc pentru HIV au inclus mai mulți parteneri heterosexuali și un istoric îndepărtat de transfuzie de sânge. Pacientul a fost tratat cu terapie antiretrovirală foarte activă (TARGA) din 1997, deși respectarea recentă era în discuție. Nu au existat antecedente de diaree, medicamente fără prescripție medicală, medicamente pe bază de plante sau consum ilicit de droguri.
În drum spre spitalul nostru, pacientul a avut primul său episod de convulsii generalizate. Semnele vitale la sosire erau după cum urmează: temperatura 37,1 ° C, ritmul cardiac 80 bătăi pe minut, frecvența respiratorie 20 pe minut și tensiunea arterială 164/92 mmHg. Pacientul a fost inițial treaz și coerent, dar letargic. Examenul cardiopulmonar a fost normal. Abdomenul era moale, dar ușor fraged la palpare. Nu s-au observat edeme la nivelul membrelor inferioare sau erupții cutanate. Nu au existat deficite neurologice focale, cu excepția vorbirii neclare. Restul examenului nu a fost remarcabil.
Datele inițiale de laborator, rezumate în tabelul 1, au fost remarcabile pentru un nivel seric de creatinină de 141,4 µmol/L (1,6 mg/dL), trombocitopenie profundă și valori necunoscute pentru nivelul seric de potasiu, nivelul seric de lactat dehidrogenază și funcția hepatică datorită hemoliză. Frotiul periferic a fost remarcat pentru multe schistocite. Numărul de CD4 al pacientului a fost de 73 de celule/uL, iar încărcătura virală HIV serică a fost de 448 de copii/ml. Analiza urinei a arătat 2+ proteine, o cantitate mare de sânge, 11 globule roșii/câmp cu putere mare (HPF) și 4 celule albe din sânge/HPF. Sedimentul de urină a fost remarcabil pentru eritrocitele dismorfice, dar nu s-au văzut aruncări. Un studiu privind scaunul a fost negativ pentru Salmonella, Shigella și Shiga toxinele 1 și 2.
* eGFR calculat pe baza formulei de modificare a dietei în bolile renale (MDRD).
* eGFR calculat pe baza formulei de modificare a dietei în bolile renale (MDRD).
Starea clinică a pacientului s-a deteriorat rapid cu alterarea stării mentale și insuficienței respiratorii care necesită intubație în ziua spitalului 3. TTP a fost diagnosticul inițial, având în vedere constatările de trombocitopenie, AKI, modificări neurologice cu convulsii și anemie hemolitică. Pacientul a primit zilnic plasmafereză pentru presupusa TTP. Funcția renală a continuat să se înrăutățească, iar pacientul a fost anuric până la spital în ziua 9, necesitând inițierea tratamentului de hemodializă. În următoarele 2 săptămâni, pacientul a continuat să aibă convulsii în ciuda tratamentului anticonvulsivant și a necesitat zilnic trombocite și/sau transfuzii de globule rachide.
Rezultatul testului ADAMTS13 obținut înainte de inițierea plasmaferezei a fost raportat ca fiind normal la 72%; astfel, diagnosticul de lucru sa mutat la SUA. Plasmafereza a fost întreruptă și a fost inițiat eculizumab 900 mg în fiecare săptămână. Prin cea de-a treia perfuzie cu eculizumab, trombocitele s-au îmbunătățit la 60-90 × 10 9/L. La momentul celui de-al patrulea tratament, trombocitele se normalizaseră la 200 × 10 9/L. Prin al șaselea tratament, hemoglobina s-a stabilizat în jur de 6,2 mmol/L (10 g/dL). Funcția renală s-a îmbunătățit treptat, iar pacientul nu mai necesită hemodializă după 2 luni. Starea sa mentală s-a îmbunătățit treptat și a rămas fără crize. Pacientul a fost înțărcat de pe suportul ventilatorului după 2 luni.
Ulterior, pacientul nostru a fost supus testării genetice (efectuate de Machaon Diagnostics, Oakland, CA, SUA) utilizând o bază de date cu peste 230 de mutații asociate aHUS, polimorfisme asociate bolii și polimorfisme benigne, care nu au dezvăluit nicio mutație relevantă pentru aHUS (Tabelul 2 ). Pacientul a fost heterozigot pentru deleția CFHR1 - CFHR3; cu toate acestea, numai ștergerea homozigotă sa dovedit a fi asociată cu un HUS [7]. Un test pentru autoanticorp anti-factor H a fost negativ.
Rezultatele testelor genetice
| Gena CFH NGS | Varianta probabil benignă |
| MCP (CD46) gena NGS | Varianta probabil benignă |
| Gena CF1 NGS | Fără mutație |
| C3 gena NGS | Fără mutație |
| Gena CFB NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR1 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR3 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR4 NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR5 NGS | Fără mutație |
| Gena THBD NGS | Fără mutație |
| Gena PLG NGS | Fără mutație |
| Gena DGKE NGS | Fără mutație |
| Mutația genei CFH | Homozigot-p.Val62Ile; heterozigot-p.His402Tyr |
| Mutația genei MCP (CD46) | Polimorfism heterocigot-78 G.A |
| Mutația genei CF1 | Negativ |
| Mutația genei C3 | Negativ |
| Mutația genei CFB | Negativ |
| Mutația genei CFHR1 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR3 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR4 | Negativ |
| Mutația genei CFHR5 | Negativ |
| Mutația genei THBD | Negativ |
| Mutația genei PLG | Negativ |
| Mutația genei DGKE | Negativ |
| Gena CFH NGS | Varianta probabil benignă |
| MCP (CD46) gena NGS | Varianta probabil benignă |
| Gena CF1 NGS | Fără mutație |
| C3 gena NGS | Fără mutație |
| Gena CFB NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR1 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR3 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR4 NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR5 NGS | Fără mutație |
| Gena THBD NGS | Fără mutație |
| Gena PLG NGS | Fără mutație |
| Gena DGKE NGS | Fără mutație |
| Mutația genei CFH | Homozigot-p.Val62Ile; heterozigot-p.His402Tyr |
| Mutația genei MCP (CD46) | Polimorfism heterocigot-78 G.A |
| Mutația genei CF1 | Negativ |
| Mutația genei C3 | Negativ |
| Mutația genei CFB | Negativ |
| Mutația genei CFHR1 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR3 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR4 | Negativ |
| Mutația genei CFHR5 | Negativ |
| Mutația genei THBD | Negativ |
| Mutația genei PLG | Negativ |
| Mutația genei DGKE | Negativ |
NGS, secvențierea următoarei generații.
Rezultatele testelor genetice
| Gena CFH NGS | Varianta probabil benignă |
| MCP (CD46) gena NGS | Varianta probabil benignă |
| Gena CF1 NGS | Fără mutație |
| C3 gena NGS | Fără mutație |
| Gena CFB NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR1 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR3 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR4 NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR5 NGS | Fără mutație |
| Gena THBD NGS | Fără mutație |
| Gena PLG NGS | Fără mutație |
| Gena DGKE NGS | Fără mutație |
| Mutația genei CFH | Homozigot-p.Val62Ile; heterozigot-p.His402Tyr |
| Mutația genei MCP (CD46) | Polimorfism heterocigot-78 G.A |
| Mutația genei CF1 | Negativ |
| Mutația genei C3 | Negativ |
| Mutația genei CFB | Negativ |
| Mutația genei CFHR1 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR3 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR4 | Negativ |
| Mutația genei CFHR5 | Negativ |
| Mutația genei THBD | Negativ |
| Mutația genei PLG | Negativ |
| Mutația genei DGKE | Negativ |
| Gena CFH NGS | Varianta probabil benignă |
| MCP (CD46) gena NGS | Varianta probabil benignă |
| Gena CF1 NGS | Fără mutație |
| C3 gena NGS | Fără mutație |
| Gena CFB NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR1 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR3 NGS | Mutație detectată |
| Gena CFHR4 NGS | Fără mutație |
| Gena CFHR5 NGS | Fără mutație |
| Gena THBD NGS | Fără mutație |
| Gena PLG NGS | Fără mutație |
| Gena DGKE NGS | Fără mutație |
| Mutația genei CFH | Homozigot-p.Val62Ile; heterozigot-p.His402Tyr |
| Mutația genei MCP (CD46) | Polimorfism heterocigot-78 G.A |
| Mutația genei CF1 | Negativ |
| Mutația genei C3 | Negativ |
| Mutația genei CFB | Negativ |
| Mutația genei CFHR1 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR3 | Ștergerea heterozigotă |
| Mutația genei CFHR4 | Negativ |
| Mutația genei CFHR5 | Negativ |
| Mutația genei THBD | Negativ |
| Mutația genei PLG | Negativ |
| Mutația genei DGKE | Negativ |
NGS, secvențierea următoarei generații.
Discuție și revizuirea literaturii
Odată cu descoperirea proteazei clivante ADAMTS13, înțelegerea TMA a avansat semnificativ [12]. În trecut, a fost dificil să se distingă TTP de HUS numai pe baza prezentărilor clinice. Acum, TTP și HUS sunt considerate entități distincte pe baza mecanismului lor de boală. TTP, cunoscut acum ca deficiență ADAMTS13, este definit ca 4, 13].
Asocierea dintre HIV și TMA a fost documentată încă din 1984 [14]. O revizuire sistematică a lui Benjamin și colab. a raportat rezultate din registrul Oklahoma TTP-HUS unde 351 din 362 de pacienți au avut un co-diagnostic de HIV și TTP [15]. Înainte de zilele de terapie HAART, TTP a fost raportat la 0,6-7,1% dintre pacienții cu HIV [16]. După introducerea HAART, niciunul dintre 347 de pacienți HIV-pozitivi nu a avut TTP sau HUS, conform Gervasoni și colab. [17]. Rămâne neclar dacă virusul HIV sau terapia HAART pot afecta activitatea ADAMTS13 sau completează reglarea căii la pacienții cu HIV cu TMA. Într-un studiu realizat de Gunther și colab., 70% (14/20) dintre pacienții cu HIV au avut niveluri sever reduse de activitate ADAMT13 care sugerează TTP, în timp ce restul de 30% (6/20) au avut HUS cu activitate normală ADAMTS13 [18] . Similar pacientului nostru, numărul scăzut de CD4 a fost adesea corelat cu nivelurile normale ADAMTS13 din seria lor. Variabilitatea observată în acest studiu sugerează că activitatea virală ridicată și numărul scăzut de CD4 pot contribui la manifestările clinice ale sindromului TMA [18]. Cauza exactă a TMA la pacientul nostru este neclară, deși este posibil ca viremia HIV să contribuie la dereglarea căii complementare, având în vedere succesul ulterior al tratamentului cu un inhibitor al complementului.
În ultimul deceniu, cu o mai bună înțelegere a mecanismului care stă la baza TMA mediată de complement, opțiunile de tratament s-au extins. Cel mai recent, eculizumab a fost adăugat în armamentarul clinicianului [10]. Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinat care se leagă de proteina complementului C5, prevenind clivajul de la C5 la C5a și C5b, care blochează leziunile endoteliale mediate de complement datorită formării MAC [19]. Nester a analizat recent în mod favorabil siguranța și eficacitatea eculizumab în TMA mediată de complement [20]; cu toate acestea, durata optimă pentru terapia cu eculizumab sau eficacitatea acesteia în tratarea altor TMA rămâne necunoscută. Pe baza rapoartelor de caz disponibile, rata de recidivă a AHUS după întrerupere a fost de 25-28% [20]. Având în vedere riscul ridicat de recidivă și severitatea prezentării inițiale la pacientul nostru, am continuat terapia timp de 16 luni fără efecte adverse. Deși suspectăm că viremia activă cu HIV poate avea un rol patogen, nu este clar dacă un tratament adecvat pentru HIV singur ar preveni apariția unor recidive viitoare ale unui SHU.
Eculizumab este considerat acum un tratament important al TMA mediat de complement, iar pacienții au acum rezultate îmbunătățite ale morbidității și mortalității. Din câte știm, acesta este primul raport al unui pacient seropozitiv care a fost tratat cu succes cu eculizumab cu o recuperare remarcabilă. Sunt necesare mai multe studii pentru a înțelege infecția cu HIV și relația acesteia cu TMA mediată de complement.
Declarație privind conflictul de interese
Niciunul nu a declarat. Toți autorii declară că rezultatele prezentate în această lucrare nu au fost publicate anterior în totalitate sau parțial, cu excepția formatului abstract.
- Caracteristicile clinice și rezultatele pacienților cu anaplasmoză granulocitară umană în China
- Cea mai sănătoasă dietă umană, conform Science Elemental
- Mâncarea pentru animale de companie de bucătărie cinstită
- Dieta umană de Richard Hendry
- Scutul unic din scoarța epocii de fier oferă o perspectivă asupra tehnologiei preistorice - Știri despre evoluția umană