Termeni asociați:

  • Malabsorbție
  • Glucoză
  • Mutaţie
  • Diaree
  • Cotransportor cu glucoză de sodiu 1
  • Ion de sodiu
  • Fructoză
  • Galactoza

Descărcați în format PDF

glucozei-galactozei

Despre această pagină

Malabsorbția carbohidraților și lactozei

Richard J. Grand,. Hans A. Büller, în Enciclopedia Gastroenterologiei, 2004

Glucoza - Malabsorbția galactozei

Glucoza - malabsorbția galactozei este o tulburare rară, autozomală recesivă detectată la nou-născuții care dezvoltă diaree; scaunele lor sunt acide și conțin substanțe fecale reducătoare, de obicei după prima alimentare cu apă cu glucoză (de exemplu, Pedialyte sau preparate similare). Diagnosticul la acești pacienți poate fi confirmat printr-un test plat de glucoză și un test normal de toleranță la fructoză. Confirmarea diagnosticului poate fi realizată in vitro prin măsurarea transportului glucozei în biopsia intestinului subțire sau prin perfuzie intraluminală. Tratamentul se bazează pe eliminarea glucozei și galactozei și utilizarea formulei care conține fructoză.

Progrese recente în Nutrigenetică și Nutrigenomică

B Glucoză - Malabsorbție a galactozei

Malabsorbția de glucoză - galactoză (MIM # 606824) este de obicei identificată în copilărie și este o boală foarte rară, cu un mod de moștenire autozomal recesiv. Prima mutație identificată în gena SLC5A1 împiedică prelucrarea SGLT1 și inserarea proteinei în membrana de la marginea periei a enterocitelor, ceea ce duce la acumularea acesteia în compartimentele Golgi. 60 Acest lucru împiedică absorbția zaharurilor din lapte intestinale, deoarece funcția SGLT1 este de a transporta în mod activ glucoza liberă și galactoza prin membrana apicală a enterocitului în citoplasmă. Au fost identificate 56 de sute de mutații diferite care afectează funcțiile de transport ale SGLT1.

Diagnosticul de malabsorbție glucoză - galactoză este luat în considerare atunci când apare o diaree care conține zahăr în perioada neonatală. Tulburarea poate fi fatală, cu excepția cazului în care sursele de glucoză și galactoză (adică lactoza din lapte) sunt omise din dietă. Cu toate acestea, pacienții sunt capabili să digere formule bazate pe fructoză. În ciuda inactivității permanente a SGLT1, o remisie simptomatică poate apărea odată cu vârsta, deși mecanismul de salvare nu a fost încă identificat. În plus, nu au fost raportate consecințele pe termen lung ale unei diete bogate în fructoză asupra funcțiilor hepatice ale acestor pacienți.

Transportorii de membrană și bolile corespunzătoare defectelor funcționale

SLC5A1: malabsorbție glucoză-galactoză

Malabsorbția de glucoză-galactoză este o tulburare autosomală recesivă caracterizată prin apariția neonatală a diareei severe care duce la deshidratare care pune viața în pericol și acidoză cu o dietă care conține lactoză, zaharoză, glucoză și galactoză (Wright și colab., 2002). Gena SLC5A1 localizată la 22q12.3 codifică cotransportorul de sodiu-glucoză 1 (SGLT1). SGLT1 intestinal transportă activ glucoza și apa în enterocite împotriva gradienților lor de concentrație folosind energia generată de gradienții de sodiu și electrici (Hirayama și colab., 1994; Loo și colab., 1996). Mutațiile cu funcție de pierdere a funcției genei SLC5A1 împiedică absorbția glucozei și galactozei și duc la acumularea în tractul intestinal de glucoză, galactoză și apă, ducând la diaree severă și deshidratare (Wright și colab., 2002; Tasic și al., 2004).

Diaree

Malabsorbție congenitală de glucoză-galactoză (CGGM).

Malabsorbția congenitală glucoză-galactoză rezultă din transportul defectuos cuplat de sodiu al glucozei și galactozei în enterocite. Este o afecțiune recesivă autozomală rară care rezultă din mutații ale genei cotransportoare sodiu-glucoză SGLT1 localizată pe cromozomul 22q12.3. CGGM se prezintă ca o diaree apoasă, cu debut neonatal, care încetează imediat după eliminarea surselor de glucoză și galactoză din dietă. Simptomele se repetă dacă pacientul este hrănit cu formulă care conține oricare dintre acești carbohidrați, inclusiv polimeri precum zaharoza și lactoza. Tulburarea poate duce la deshidratare și anomalii electrolitice, ambele putând pune viața în pericol, iar pacienții pot fi hipoglicemici. Substanțele care reduc scaunele sunt pozitive secundar prezenței glucozei în scaune. Morfologia intestinală este normală. Diagnosticul poate fi stabilit în continuare printr-un test anormal de glucoză cu respirație de glucoză și secvențierea SGLT1, deși niciunul nu este necesar pentru confirmarea diagnosticului.

Sindromul Fanconi și alte tulburări tubulare proximale

Etiologie și patogenie

Malabsorbția familială a glucozei-galactozei este o afecțiune autozomală rară care se datorează mutațiilor genei care codifică cotransportorul de sodiu-glucoză SGLT1, care se găsește în celula intestinală și segmentul S 3 al celulei tubulare renale proximale. Tulburarea se caracterizează prin apariția neonatală a diareei care pune viața în pericol din cauza malabsorbției intestinale a glucozei și galactozei care se rezolvă rapid odată cu eliminarea glucozei și galactozei și a dipeptidei sale, lactoza, din dietă. Acești pacienți prezintă frecvent și o glicozurie renală ușoară.

Glicozuria renală ereditară apare cu o incidență de 1 din 20.000 și pare a fi moștenită ca o trăsătură codominantă cu penetranță variabilă. 31 Această tulburare se datorează mutațiilor transportorului de glucoză SGLT2 găsite în porțiunea timpurie a tubului proximal. Glicozuria renală a fost împărțită în trei tipuri pe baza modelelor de reabsorbție observate în timpul studiilor de perfuzie cu glucoză (Fig. 48.11). În tipul A, se reduce atât pragul, cât și rata maximă de reabsorbție tubulară a glucozei. În tipul B, rata maximă de reabsorbție a glucozei este normală, dar pragul este scăzut și există o răsucire exagerată în curba de reabsorbție tubulară versus curba de sarcină filtrată. În tipul 0, nu există practic o reabsorbție a glucozei filtrate, clearance-ul glucozei fiind aproape același cu cel al inulinei. Acest sistem de tipare a fost pus sub semnul întrebării deoarece datele privind clearance-ul sugerează că pacienții cu glicozurie renală au rate de reabsorbție a glucozei care variază de la practic nicio reabsorbție la rate aproape normale, mai degrabă decât trei tipuri distincte, reflectând probabil mutații diferite în gena SLC5A2 32

Deficitul de transportor de glucoză de tip I și alte tulburări ale fluxului de glucoză

Caracteristici clinice

Deficiență SGLT1

Mutațiile genei SGLT1 provoacă malabsorbție glucoză - galactoză (182380). 7 Sindromul de malabsorbție glucoză - galactoză a fost descris în 1962. 8, 9 Ambele rapoarte au descris o entitate familială de debut precoce caracterizată prin diaree apoasă, acidă și deshidratare care pune viața în pericol. Simptomele încep de obicei înainte de a patra zi de viață și răspund la eliminarea glucozei și galactozei din dietă. Acest sindrom nu are repercusiuni neurologice primare cunoscute.

Deficitul GLUT2

Deficitul GLUT1

Sindromul deficitului GLUT1 a fost descris în 1991. 12 Spectrul fenotipic al deficitului GLUT1 continuă să se răspândească pe măsură ce sunt diagnosticați mai mulți pacienți. Semnătura clinică a celui mai frecvent fenotip este o encefalopatie epileptică cu debut infantil asociată cu dezvoltarea neurologică întârziată, decelerarea creșterii capului, microcefalie dobândită, incoordonare și spasticitate. Diminuarea acumulării de glucoză cerebrală poate fi dovedită prin tomografia cu emisie de pozitroni a pacienților care utilizează 18 F-deoxiglucoză ca trasor. 13 Tulburările de mișcare (Tabelul 58.1) fac aproape invariabil parte din fenotip, fie izolat, fie în contextul epilepsiei. Cei doi copii descriși de De Vivo și colab. în 1991 au prezentat aceste semne neurologice. Prezența hipoglicorhahiei (concentrația scăzută de glucoză cefalorahidiană) i-a determinat pe anchetatori să speculeze că există un defect în transportul glucozei peste bariera hematoencefalică. Șapte ani mai târziu, aceste speculații au fost confirmate. Primul pacient a avut o deleție pe scară largă care implică o alelă GLUT1 care cauzează hemizigozitate, iar al doilea pacient a avut o mutație heterozigotă fără sens. 14

Tabelul 58.1. Tulburări de mișcare în deficitul Glut1

Tulburare de mișcare Referință
Ataxie spastică 12
Distonie (kinesigenică) indusă de exerciții paroxistice (DYT18) 22
Coreeatoetoză/spasticitate paroxistică (DYT9) 26
Coreea 28
Tremur distonic 117
DisartriePublicații multiple

Un al doilea fenotip include dischinezie paroxistică indusă de efort (DYT18) și epilepsie. 22 Acest sindrom se caracterizează prin coreoatetoza, distonie sau o combinație a ambelor, care afectează în primul rând extremitățile inferioare fără dizabilitate intelectuală. Au fost raportate cazuri la adolescenți sau la debutul adulților. 23 Epilepsia se manifestă ca crize generalizate primare. Unii dintre acești pacienți prezintă, de asemenea, anemie hemolitică cu echinocitoză asociată cu o scurgere de cationi de celule roșii care modifică concentrațiile intracelulare de sodiu, potasiu și calciu. 24 Relevanța GLUT1 pentru funcția hematologică este evidențiată și de criohidrocitoza cu deficit de stomatină, o anemie hemolitică distinctă, moștenită în mod dominant, în care permeabilitatea membranei eritrocitare la cationii monovalenți este, de asemenea, crescută patologic. 25 Acești pacienți pot adăposti, de asemenea, mutații GLUT1 în contextul convulsiilor, al întârzierii dezvoltării, al unei tulburări de mișcare episodică și al cataractei.

Un al treilea fenotip se caracterizează prin coreeatoetoză/spasticitate paroxistică (DYT9; care include parapareză spastică lent progresivă în asociere cu coreoatetoza episodică). 26 În special, formele autosomale dominante de parapareză spastică ereditară izolată nu poartă asociere cu deficitul de GLUT1.

Fenotipurile suplimentare au fost identificate de mult timp și noi variante continuă să fie raportate periodic. Un pacient are retard mental și ataxie intermitentă fără crize clinice, 27 unul prezintă coree, 28 și un pacient are o tulburare de mișcare caracterizată prin coreoatetoza și distonie. 29 Aceste tulburări de mișcare răspund de obicei la o dietă ketogenică. Aceste fenotipuri mai puțin frecvente, observate până acum la aproximativ 10% din populația de pacienți cu sindrom de deficiență GLUT1, indică faptul că ar trebui efectuate studii diagnostice pe toți sugarii și copiii cu simptome neurologice inexplicabile, inclusiv epilepsie, retard mental și tulburări de mișcare.

Absorbția zahărului

58.10.1 GGM

O evaluare clinică detaliată a primului copil american diagnosticat cu GGM a demonstrat că a existat o malabsorbție a glucozei și galactozei, în timp ce absorbția fructozei a fost normală. Studiile de laborator cu biopsii duodenale au arătat că defectul se datorează transportului afectat al glucozei și galactozei peste membrana marginii pensulei. 6 La 30 de ani de la acest studiu am putut examina această pacientă și am constatat că dieta ei nu conține carbohidrați. În plus, am constatat că ea a moștenit două mutații SGLT1 diferite de la mama și tatăl ei (Cys355Ser și Leu147Arg) și că fiecare mutație a dus la un transportator complet nefuncțional.

Am examinat 82 de pacienți GGM în 74 de familii și am identificat mutațiile SGLT1 care cauzează defectul absorbției zahărului la toți, cu excepția a trei pacienți. Patruzeci și șase de mutații diferite au fost găsite la acești 79 de pacienți: 34 fără sens, 6 nonsens, 7 frameshift și 7 mutații ale site-ului de îmbinare. Aproximativ 35% dintre pacienții cu GGM sunt heterozigoți complecși (mutații diferite pe fiecare alelă). În toate cazurile, cu excepția unuia, mutațiile produc fie proteine ​​trunchiate, fie proteine ​​care nu sunt livrate corespunzător la membrana plasmatică. Singura excepție, Gln457Arg, traficată în mod normal către membrana de la marginea periei la pacient și la membrana plasmatică a sistemului de expresie. În acest caz, proteina ar putea lega glucoza, dar nu a putut transporta zahărul prin membrana plasmatică. Se știe că acest reziduu este important în legarea zahărului la hSGLT1 (Figura 58.5 B).

În literatura de specialitate există un studiu clinic cuprinzător al unui pacient adult care a fost diagnosticat cu GGM după diaree de-a lungul vieții. Testele de toleranță la zahăr au oferit baza diagnosticului, care a fost confirmată prin măsurarea directă a absorbției zahărului din studiile de perfuzie jejunală. De asemenea, este de remarcat faptul că la acest pacient glucoza nu a reușit să producă o schimbare a diferenței de potențial electric în intestinul subțire, ceea ce indică din nou lipsa absorbției de Na +/glucoză la acest pacient. Acest lucru a fost pe deplin în concordanță cu analiza noastră genetică care a arătat că proteina SGLT1 a fost sever trunchiată la acest subiect.

Intoleranța completă a acestor doi pacienți adulți la carbohidrați împreună cu analiza genetică care demonstrează absența proteinelor funcționale SGLT1 duce la concluzia noastră că SGLT1 joacă un rol critic în absorbția intestinală a glucozei.

Absorbția zahărului

Malabsorbție glucoză-galactoză

O evaluare clinică detaliată a primelor S.U.A. copilul diagnosticat cu GGM a demonstrat că a existat o malabsorbție a glucozei și galactozei, în timp ce absorbția fructozei a fost normală, iar studiile de laborator cu biopsii duodenale au arătat că defectul a fost cauzat de transportul afectat al glucozei și galactozei peste membrana de la marginea pensulei (vezi Wright și colegii săi) [17]). La 30 de ani de la acest studiu, am putut examina această pacientă și am constatat că dieta ei nu conține carbohidrați. În plus, am constatat că ea a moștenit două mutații SGLT1 diferite de la mama și tatăl ei (Cys355Ser și Leu147Arg) și că fiecare mutație se afla într-un transportor complet defect (24).

Am examinat 82 de pacienți cu GGM în 74 de familii și am identificat mutațiile SGLT1 care cauzează defectul absorbției zahărului la toți, cu excepția a 3 pacienți. Patruzeci și șase de mutații diferite au fost găsite la acești 79 de pacienți: 34 fără sens, 6 nonsens, 7 frameshift și 7 mutații ale situsului de îmbinare (57). Aproximativ 35% dintre pacienții cu GGM sunt heterozigoți complecși (mutații diferite pe fiecare alelă). În toate cazurile, cu excepția unuia, mutațiile produc fie proteine ​​trunchiate, fie proteine ​​care nu sunt livrate corespunzător la membrana plasmatică. Singura excepție, Gln457Arg SGLT1, traficată în mod normal către membrana de la marginea periei la pacient și la membrana plasmatică a sistemului de expresie. În acest caz, proteina ar putea lega glucoza, dar nu a putut transporta zahărul prin membrana plasmatică.

Există un studiu clinic cuprinzător în literatura unui pacient adult care a fost diagnosticat cu GGM după diaree pe tot parcursul vieții (58). Testele de toleranță la zahăr au oferit baza diagnosticului și acest lucru a fost confirmat prin măsurarea directă a absorbției zahărului din studiile de perfuzie jejunală. În special, la acest pacient, glucoza nu a reușit să producă o modificare a diferenței de potențial electric în intestinul subțire, ceea ce indică din nou lipsa absorbției de Na/glucoză la acest pacient. Acest lucru a fost pe deplin în concordanță cu analiza noastră genetică care a arătat că proteina SGLT1 a fost sever trunchiată la acest subiect.

Intoleranța completă a acestor doi pacienți adulți la carbohidrați împreună cu analiza genetică care demonstrează absența proteinelor funcționale SGLT1 duce la concluzia noastră că SGLT1 joacă un rol critic în absorbția intestinală a glucozei.

Abordarea erorilor înnăscute ale metabolismului

Defecte ale transportorilor de glucoză

Mulți alți transportori facilitați ai glucozei umane au fost identificați prin căutări de omologie cu etichete de secvență exprimate (EST) (GLUT 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). În timp ce GLUT5 și GLUT7 au atribuții funcționale ca transportor de fructoză și ca exportator de glucoză din reticulul endoplasmatic, respectiv, funcțiile acestor alte izoforme de transport ale glucozei nu sunt clar definite.

Abordarea la pacientul cu diaree și malabsorbție

Deficiențe de malabsorbție a glucozei-galactozei și a dizaharidazei

Deficitul de lactază primară și secundară este cea mai frecventă cauză a deficitului de dizaharidază (vezi malabsorbție). Deficitul congenital de lactază provoacă diaree la naștere odată cu prima alăptare. Deficitul congenital de zaharoză-izomaltoză apare în copilărie atunci când zahărul de masă este introdus în dietă. Malabsorbția glucozei-galactozei se datorează mutațiilor genei SGLT1 și provoacă diaree la naștere. Mecanismul diareei în aceste tulburări este osmotic. Scaunele sunt acide datorită conversiei zaharurilor neabsorbite în acizi grași cu lanț scurt în colon. Tratamentul este înlocuirea fructozei cu alte zaharuri din dietă. Pacienții care dezvoltă gaze, balonări sau diaree după ingestia de ciuperci pot avea un deficit de dizaharidază trehalază.