Citrullinemia este o tulburare autosomală recesivă caracterizată prin acumularea de amoniac și alte substanțe toxice în sânge din cauza funcționării defectuoase a ciclului ureei.

citrullinemia

Termeni asociați:

  • Citrulina
  • Hipertensiune
  • Argininosuccinate Synthase
  • Acid argininosuccinic
  • Ciclul Ureei
  • Arginina
  • Enzime
  • Tulburări de dezvoltare pervazive
  • Proteină
  • Sintetaza

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Transportorii de membrană și bolile corespunzătoare defectelor funcționale

SLC25A13: citrullinemie, tip II

Citrullinemia este o tulburare autosomală recesivă caracterizată prin acumularea de amoniac și alte substanțe toxice în sânge din cauza funcționării defectuoase a ciclului ureei. În timp ce citrullinemia de tip I este cauzată de mutații ale genei pentru argininosuccinat sintază sau sintetază (ASS), care catalizează sinteza argininosuccinatului din citrulină și aspartat, citrullinemia de tip II este legată de mutațiile genei SLC25A13 (Yasuda și colab., 2000) . Citrullinemia de tip II afectează în principal sistemul nervos central provocând confuzie, comportament anormal, convulsii și comă (Yasuda și colab., 2000; Maruyama și colab., 2001; Tabata și colab., 2008). SLC25A13 localizat la 7q21.3 codifică citrinul purtător de aspartat-glutamat mitocondrial de tip ficat (AGC). Proteina joacă un rol important în ciclul ureei, iar mutațiile genei SLC25A13 sunt responsabile de citrullinemie (Kobayashi și colab., 1999; Tsai și colab., 2006; Wongkittichote și colab., 2012; Zhang și colab., 2012b).

Citrullinemia și Arginosuccinicaciduria

Moştenire

Citrullinemia și arginosuccinicaciduria sunt moștenite ca entități autozomale recesive, cu heterogenitate genetică, care reprezintă gradul variabil de deficit de enzime și prezentarea clinică variabilă [2]. Starea purtător sau heterozigot este identificabilă prin determinarea enzimei la fibroblastele cultivate. Astfel de purtători au 50% activitate enzimatică normală, iar nivelurile lor intracelulare și extracelulare de aminoacizi proximali către blocul enzimatic pot fi crescute [22]. Diagnosticul prenatal a fost efectuat prin analiza enzimatică a acidului arginosuccinic sintetază și arginosuccinazei în celulele de lichid amniotic cultivate. Nivelurile de acid arginosuccinic și citrulină pot fi măsurate în lichidul amniotic [2]. Biopsia villiilor corionice a fost, de asemenea, utilizată pentru diagnosticul prenatal al arginosuccinicaciduriei [23]. Un test de screening neonatal a fost conceput și testat pentru a detecta pacienții cu citrullinemie, arginosuccinicacidurie și argininemie [24]. Deoarece rezultatele testului nu sunt disponibile suficient de devreme pentru a permite diagnosticarea și tratamentul hiperamonemiei neonatale acute [3], aplicabilitatea majoră a testului pare să fie la acei copii cu forma subacută cu debut mai indolent a acestor tulburări metabolice.

Aminoacizi

Caracteristici metabolice.

Hiperamonemia cu citrullinemia nu este adesea la fel de marcată ca în deficiențele de carbamil fosfat sintetază și ornitină transcarbamilază. 146.261-263.270 Este caracteristică o creștere masivă a concentrației plasmatice de citrulină (vezi Fig. 27.14). De asemenea, poate apărea acidurie orotică (vezi Fig. 27.12).

Nou-născuții afectați au prezentat activități hepatice ale acidului argininosuccinic sintetază care sunt mai mici de 20% din valorile normale. Defectul enzimatic poate fi demonstrat cu ușurință în fibroblastele cutanate cultivate și în limfocite. 266.273.274 Au fost identificate multe mutații diferite ale genei, localizate pe cromozomul 9q. 146

Screening pentru nou-născut

Tulburări ale ciclului ureei

Screening neonatal

27.5.7 Tulburări ale ciclului ureei

A fost raportată recent o a doua formă de citrullinemie. Această formă, numită citrullinemie de tip II sau deficit de citrin, este identificată și în screeningul neonatal prin citrulină crescută la specimenul nou-născut. Defectul primar este în citrin, o proteină purtătoare mitocondrială localizată în principal în ficat. Cea mai frecventă caracteristică neonatală a fost colestaza intrahepatică care duce adesea la o creștere secundară a galactozei, metioninei, fenilalaninei și/sau tirozinei, creșteri care pot fi detectate și în screeningul nou-născutului (63) .

Mai multe programe de screening pentru nou-născuți depistează, de asemenea, scăderea citrullinei. Acest lucru permite identificarea tulburărilor proximale ale ciclului ureei deficit de NAGS, deficit de CPS și deficit de OTC (14). Aceste trei tulburări pot avea o prezentare neonatală care pune viața în pericol, cu hiperamoniemie profundă și, dacă da, necesită terapie imediată și dramatică.

Tratamentul tulburărilor ciclului ureei necesită măsuri imediate pentru cursul neonatal acut hiperamonemic. Acestea includ întreruperea aportului de proteine ​​și administrarea de fluide intravenoase cu valoare calorică foarte mare. În plus, medicamentele „scavenger”, cum ar fi benzoatul de sodiu și fenilacetatul de sodiu, sunt administrate pentru a ajuta la eliminarea azotului rezidual. Poate fi necesară hemodializa. Regimul terapeutic cronic constă într-o dietă săracă în proteine, suplimentată cu medicamente cu acid organic.

Screening pentru nou-născut

Tulburări ale aminoacizilor

RUSP include PKU clasic, tirozinemia de tip I, boala urinei cu sirop de arțar, homocistinuria, citrullinemia și aciduria argininosuccinică. Din nou, succesul screeningului în masă pentru PKU a dus la actualele programe extinse de screening pentru nou-născuți.

Pacienții cu fenilcetonurie clasică netratată (PKU) dezvoltă de obicei microcefalie, dizabilități intelectuale, convulsii, autism și un miros de mucegai în urină. Pacienții trebuie identificați și tratați în primele 3 săptămâni de viață, deoarece normalizarea promptă a nivelurilor de fenilalanină are ca rezultat cele mai bune rezultate pe termen lung. Testarea de confirmare este un nivel de fenilalanină și tirozină din sânge, obținut de obicei sub formă de aminoacizi plasmatici.

Pacienții cu tirozinemie de tip I sunt asimptomatici la naștere. Primele semne și simptome sunt de obicei observate la 3 până la 4 săptămâni. Aceste simptome includ insuficiența hepatică, cu studii prelungite de coagulare, păstrând în același timp nivelurile normale de transaminaze și creșterea alfa-fetoproteinei (AFP). Testarea confirmativă este un nivel de tirozină, obținut ca parte a aminoacizilor din plasmă. Celălalt test recomandat este acizii organici din urină, pentru a verifica urina succinilacetonă. În multe state, succinilacetona a fost adăugată ca un test de al doilea nivel pentru a reduce rezultatele fals pozitive.

Boala urinei cu sirop de arțar este o tulburare a metabolismului aminoacizilor cu lanț ramificat izoleucină, leucină și valină. Mirosul distinctiv de „sirop de arțar” este asociat cu fluidele corpului acestor pacienți, inclusiv urină și cerumen, și este cauzat de acumularea anumitor acizi organici. În perioada nou-născut, pacienții prezintă hrană slabă, vărsături și letargie. Dacă nu sunt tratați, pacienții pot avea leziuni cerebrale și convulsii ireversibile și pot deveni comatoși, ceea ce poate duce la moarte. Testele de confirmare sunt aminoacizii din plasmă și acizii organici din urină.

Homocistinuria nu este o urgență metabolică acută, deoarece nou-născuții sunt de obicei asimptomatici. Dacă nu sunt tratați, pacienții pot dezvolta dizabilități intelectuale, ectopia lentis și evenimente tromboembolice. Testarea de confirmare include aminoacizi și homocisteină totală.

Citrullinemia de tip I și aciduria argininosuccinică (ASA) sunt două tulburări ale ciclului ureei incluse în RUSP. Tulburările ciclului ureei pot avea o prezentare neonatală severă, cu hrănire slabă, vărsături și letargie. Pacienții nu sunt capabili să metabolizeze amoniacul în urma descompunerii proteinelor, iar amoniacul acumulat poate duce la leziuni ale creierului, comă și moarte dacă nu este tratat. Citrullinemia și ASA pot avea o prezentare severă, deși forme mai ușoare sunt prezente mai târziu în copilărie. De remarcat, tulburările ciclului ureei proximale care sunt cele mai severe în prezentare nu sunt incluse în RUSP deoarece lipsește o metodă fiabilă de detectare. Testarea confirmativă pentru citrullinemie și ASA include aminoacizi din plasmă și aminoacizi din urină.

Aminoacidopatii și acidopatii organice, defecte ale enzimelor mitocondriale și alte erori metabolice

PATOGENEZĂ ȘI PATOFIZIOLOGIE

Recunoscute numai în ultimii 40 de ani, tulburările ciclului ureei (CDU) includ argininosuccinicaciduria (ASA uria; ASA deficit de liasă), 19 citrullinemie (ASA sintetază deficit), 20 ornitină transcarbamoilază (OTC) deficiențe, 21 și carbamoilfosfat sintetază (Fig. 31 ‐2). 22 Amoniacul este detoxificat prin cinci enzime sintetice și o enzimă care sintetizează un activator pentru etapa inițială. Primele trei enzime se află în mitocondrii, iar ultimele trei sunt în citosol. Acest proces ciclic generează și hidrolizează l-arginina, care este un aminoacid esențial la sugari și important pentru dezvoltarea normală a creierului. Atunci când doar una dintre activitățile de pe această cale este deficitară, rezultă hiperamonemia și simptomatologia SNC. Acest lucru apare de obicei în primele câteva zile până la săptămâni de viață și este una dintre cauzele majore ale bolii metabolice devastatoare la nou-născut.

TOC provoacă hiperamoniemie, iar tabloul clinic este similar în toate formele de TOC neonatal. Locațiile genice ale enzimelor ciclului ureei sunt prezentate în Tabelul 31-3, iar ADN-ul complementar este disponibil pentru majoritatea acestora.

Atunci când oricare dintre enzimele menționate anterior este deficitară, amoniacul nu poate fi transformat în uree, ducând la hiperamonemie în prima săptămână de viață. Spre deosebire de comă hepatică, în care amoniacul este doar una dintre numeroasele toxine putative, în TOC neonatal, amoniacul este singura cauză a encefalopatiei. Concentrațiile de amoniac din sânge care depășesc 300 μM sunt foarte neurotoxice, în special atunci când sunt prelungite. Modelele de primate cu hiperamoniemie indusă imită îndeaproape constatările clinice, neurofiziologice și neuropatologice observate în TOC neonatal uman. În formele cu debut tardiv ale ASA sintetazei și deficiențelor de liasă, nivelurile de citrulină, ASA și anhidridă ASA sunt crescute între crize atunci când pacientul este asimptomatic. Aceasta sugerează că simptomele neonatale acute ale acestor boli se datorează hiperamonemiei și nu nivelurilor crescute de aminoacizi din ciclul ureei. Sprijinul pentru această teorie este familia raportată de Issa și asociații 23 în care un nou-născut cu citrullinemie a murit cu hiperamonemie, în timp ce fratele ei gemeni a rămas asimptomatic cu niveluri ridicate de citrulină. Acest punct este de o importanță capitală pentru gestionarea și prognosticul TOC.

Umflarea astrocitelor în TOC se datorează hiperamoniemiei și poate fi cauzată de creșterea concomitentă a glutaminei. Când glutamina sintetaza este inhibată, se poate preveni edemul cerebral cauzat de hiperamoniemie. În deficiența OTC, se arată că encefalopatia hiperamoniemiei este legată de acumulările de glutamină cerebrală, așa cum s-a demonstrat prin studii spectroscopice magnetice.

Boala de urină cu sirop de arțar

Transplantul de celule epiteliale ale amnionului uman

Lipsa de organe este impulsul principal pentru transplantul de celule clinice. Transplantul clinic de hepatocite s-a dovedit promițător pentru o serie de boli metabolice moștenite, cum ar fi Crigler - Najjar tip 1, deficit de ornitină transcarbamilază, citrullinemie și boli de depozitare a glicogenului. 53, 54 Cu toate acestea, disponibilitatea hepatocitelor utile rămâne un factor limitativ al transplantului clinic. Celulele epiteliale amnionice umane (hAEC) sunt ușor accesibile și lipsite de orice preocupări etice și de siguranță comune celulelor stem embrionare. Acestea pot fi crioconservate în mod eficient și prezintă multe caracteristici benefice și imune favorizate. 55–58

Au fost folosite acum mai multe metode pentru a diferenția hAEC în celule asemănătoare hepatocitelor. 59, 60 HAEC nediferențiate transplantate în ficatul șoarecilor s-au dovedit a prezenta morfologie hepatică și exprimă gene hepatice mature la niveluri comparabile cu ficatul adult uman. HAEC-urile transplantate au crescut semnificativ activitatea enzimei BCKDC într-un model de șoarece cu MSUD intermediar, rezultând o supraviețuire extinsă a animalelor, o greutate corporală mai normală și scăderea nivelurilor circulante de BCAA. 61 Acest studiu susține conceptul că celulele stem derivate din placentă, cum ar fi hAEC, pot furniza o sursă celulară sigură și abundentă pentru tratamentul MSUD și a altor boli metabolice hepatice.

Întârziere mintală

Alte tulburări

În prolinaemie, au fost raportate anomalii renale și în hidroxiprolemie, hematurie și anomalii oculare. Relația dintre simptomele clinice și defectul metabolic rămâne incertă. În hiperlsinemie, citrullinemie și acidurie arginosuccinică, simptomele sunt episoade de vărsături, comă și convulsii începând cu copilăria timpurie. Episoadele sunt legate de un nivel ridicat de amoniac în sânge. Pacienții par să se îmbunătățească cu o dietă săracă în proteine.

În hiperglicinemie simptomele sunt atacuri de vărsături severe, asociate cu cetoacidoza. La pacienții care au supraviețuit în primele luni, se pot dezvolta trombocitopenie și neutropenie. Episoadele de cetoză sunt de obicei provocate de infecții mai târziu în curs. Aceste episoade trebuie tratate cu fluide intravenoase, glucoză și electroliți pentru a corecta acidoză metabolică. Cel mai bun tratament pe termen lung pare să fie o dietă săracă în proteine, cu sau fără aminoacizi suplimentari.

De asemenea, pacienții au fost raportați cu niveluri crescute de cistationină și sarcozină în sânge și urină. Relația dintre simptomele clinice și defectul metabolic rămâne incertă.

O aminoacidurie generală masivă se găsește în sindromul oculocerebrorenal, sindromul Lowe. Acest defect este moștenit ca o genă recesivă legată de sex și afectează doar băieții. Simptomele încep în perioada nou-născutului cu hipotonie musculară severă. Dezvoltarea psihomotorie este întârziată. Simptomele oculare sunt cataracta și glaucomul congenital. Pacienții au, de asemenea, acidoză metabolică și rahitism. Nu există un tratament disponibil pentru simptomele cerebrale. Leziunea oculară răspunde slab la majoritatea terapiilor; cu toate acestea, intervenția chirurgicală este adesea necesară. Defectul metabolic poate fi corectat și rahitismul vindecat prin administrarea a aproximativ 2000 de unități de vitamina D zilnic, împreună cu alcaline (de exemplu, gluconat de calciu) în doză de 25-50 mmol/zi.

Sistemul nervos1

Aminoacidopatii.

Două boli caracterizate prin erori ale metabolismului aminoacizilor au fost descrise la vițeii neonatali. O boală, boala urinară a siropului de arțar (MSUD), apare la vițeii Hereford și Hereford tineri chestionați. A doua boală, citrullinemia bovină, care a fost descrisă inițial în Australia, apare la vițeii frisoni neonatali.

Boala urinei cu sirop de arțar este cauzată de un defect moștenit în enzima decarboxilază a-cetoacidului cu lanț ramificat și are ca rezultat o deficiență a acestei enzime, care este necesară pentru a metaboliza aminoacizii cu lanț ramificat, leucina, izoleucina și valina. Acești aminoacizi sunt esențiali și trebuie obținuți din proteine ​​din dietă. După consum, proteinele sunt digerate, iar aminoacizii sunt eliberați pentru a fi utilizați pentru a genera energie și pentru alte procese metabolice. În boala de urină cu sirop de arțar există o mutație la una sau mai multe gene care reglează acest proces de degradare; prin urmare, metaboliții anormali și cetoacizii se acumulează la niveluri toxice și provoacă boli. Urina are un miros dulce atribuit unui derivat de izoleucină asemănător mirosului siropului de arțar. La sugarii umani boala este confirmată biochimic prin găsirea concentrațiilor crescute de leucină, izoleucină și valină în sânge.

Leziunile grave nu sunt de obicei prezente. Microscopic, spongioza marcată, cauzată de vacuolarea tecilor de mielină, este prezentă pe tot parcursul neuraxisului. Spongioza afectează atât substanța cenușie, cât și cea albă. Leziunile sunt adesea cele mai notabile în zone, cum ar fi trunchiul cerebral, în care există o amestecare de substanță gri și albă.

Vițeii afectați pot fi normali la naștere. În câteva zile, depresia, oboseala și slăbiciunea progresează spre culcare și opistotonie.

Citrullinemia bovină este o rară eroare înnăscută a metabolismului ciclului ureei care are ca rezultat o acumulare pronunțată de citrulină și amoniac în fluidele corporale din cauza eșecului sintezei normale a acidului arginosuccinic de către enzima arginosuccinat sintetază. La sugarii umani boala este confirmată biochimic prin găsirea concentrațiilor crescute de citrulină în sânge. Leziuni cerebrale au fost, de asemenea, suspectate de a rezulta din hiperamonemie sau, eventual, unele defecte în metabolismul neurotransmițător excitator. Cu toate acestea, patogeneza bolii la viței rămâne nesigură.

Gros, creierul este normal și are greutăți normale. Ficatul este galben pal. Microscopic, există modificări grase la nivelul ficatului. Leziunile din creier sunt caracterizate de umflare astroglială difuză ușoară până la moderată în cortexul cerebral. Spațiile perivasculare, perineuronale și perigliale sunt de obicei extinse prin edem.

Vițeii sunt normali la naștere. În câteva zile se dezvoltă o tulburare severă generalizată a SNC caracterizată prin orbire aparentă, depresie și tremurături care progresează rapid către convulsii, comă și moarte în câteva ore.