Departamentul de Cercetare,

Divizia de gastroenterologie și

Departamentul de Cercetare,

Departamentul de Cercetare,

Divizia de gastroenterologie și

Rotta Research Laboratorium, I-20052 Monza, Italia

Departamentul de Cercetare,

Divizia de farmacologie clinică, spitalul universitar, CH-4031 Basel, Elveția; și

Abstract

CCK este primul candidat peptidic născut intestinal pentru un rol fiziologic în reglarea aportului de alimente la animale și oameni (6, 16, 26, 33, 37,54-56, 63, 65). CCK este eliberat în mod normal din celulele endocrine ale duodenului și jejunului, în funcție de grăsime intraluminală sau aminoacizi (30, 31). În plus față de stimularea contracției vezicii biliare și a secreției pancreatice exocrine, CCK exogenă provoacă o întârziere în golirea gastrică și, după cum sa menționat anterior, inhibarea aportului de alimente (29, 32). Informațiile obținute în primul rând la animale, folosind antagoniști specifici ai receptorilor CCK (CCK-A), indică faptul că semnalele de saturație induse de CCK sunt mediate prin intermediul receptorilor CCK-A periferici, implicând astfel un rol fiziologic pentru CCK endogen (1, 4, 41, 42, 48, 58,67).

Moran și colegii săi (44) au furnizat recent dovezi experimentale suplimentare în sprijinul ipotezei că șobolanii care nu exprimă receptorii CCK-A dezvoltă obezitate, hiperglicemie și diabet zaharat non-insulinodependent; în studiile de hrănire pe termen scurt, animalele au fost complet rezistente la administrarea exogenă de CCK. În studiile de acces alimentar solid de 24 de ore, șobolanii au consumat mult mai multe alimente decât animalele de control. Aceste rezultate sunt în concordanță cu ipoteza că lipsa receptorilor CCK-A are ca rezultat un deficit de semnalizare a sațietății, ducând la creșteri ale mărimii mesei, hiperfagiei generale și obezității. Disponibilitatea antagoniștilor puternici și selectivi ai receptorilor CCK-A a făcut posibilă continuarea acestor investigații. Loxiglumida (Lox) este unul dintre acești antagoniști specifici disponibili pentru uz uman (26-29). Prin urmare, Lox părea a fi un instrument util pentru a testa ipoteza că CCK endogen este un semnal de sațietate fiziologică la om.

Subiecte și proiectarea studiilor.

Patruzeci de subiecți bărbați sănătoși cu vârste cuprinse între 21 și 34 de ani au fost studiați utilizând un design randomizat, dublu-orb, încrucișat. Greutatea tuturor subiecților a fost în limitele normale, având în vedere vârsta, sexul și înălțimea lor. Fiecare subiect a dat consimțământul informat pentru studiu. Protocoalele au fost aprobate de Comitetul de Cercetare Etică Umană al Spitalului Universitar din Basel. Înainte de acceptare, fiecărui participant i s-a cerut să finalizeze un interviu medical, să fie supus unui examen fizic complet și să participe la un test inițial de laborator. Niciun subiect nu lua medicamente sau nu avea antecedente de alergii alimentare sau restricții alimentare.

Protocol.

Două teste, în ordine aleatorie, dar separate de ≥ 7 zile, au fost efectuate la fiecare subiect. Testele au fost identice ca design (Fig. 1), cu excepția perfuziei intravenoase (soluție salină sau Lox). O masă standard identică a fost prezentată subiecților cu fiecare ocazie, iar ordinea studiilor a fost randomizată. Masa a constat din 1) suc de portocale ca aperitiv (480 kcal/l), 2) sandvișuri mici de șuncă (60 g pâine, 10 g unt și 25 g șuncă; 305 kcal/sandviș) și mai mult suc de portocale sau apă simplă, 3) mousse de ciocolată (100 kcal/100 g) și4) cafea cu smântână (12 g smântână = 20 kcal) și zahăr (opțional, 4,5 g zahăr = 18 kcal). Fiecare subiect era liber să mănânce și să bea cât dorea, dar ordinea consumului de alimente trebuia să respecte programul de mai sus. Pentru a reduce conștientizarea participanților cu privire la cantitatea de alimente oferite, mâncarea a fost servită în exces. Nu s-au permis alimente sau băuturi suplimentare în timpul testului. Aportul alimentar a fost măsurat prin greutatea absolută a alimentelor și a fluidelor, din care a fost calculată ingestia totală de calorii. Timpul luat pentru a finaliza masa a fost, de asemenea, măsurat.

loxiglumida

FIG. 1.Durata zilnică a testului.

În ziua de studiu, fiecare subiect a luat micul dejun dacă acesta era obiceiul său obișnuit, dar nu a fost permisă mâncarea după ora 8 dimineața. La ora 12, a fost începută și continuată o perfuzie intravenoasă de ser fiziologic sau Lox (22 μmol · kg -1 -1 h -1) pe durata testului (6, 23,24). Doza de Lox a fost aleasă din experimentele anterioare (6, 23, 24) în care 22 μmol · kg -1 -1 h -1 a fost documentată ca fiind cea mai eficientă doză în ceea ce privește efectele antagonizante stimulate de CCK. Infuziile au fost administrate prin pompe ambulatorii printr-un cateter de teflon introdus într-o venă a antebrațului. Participanții au putut să stea, să mănânce și să meargă confortabil în timp ce primeau perfuzia. La șaizeci de minute de la începerea perfuziei, a fost prezentată masa de testare și fiecare participant a fost invitat să mănânce și să bea cât a dorit.

Începând cu ora 12, subiecții și-au notat sentimentele subiective de foame și plenitudine la intervale de 15 minute pe parcursul testelor folosind o scară analogică vizuală de la 0 la 10 și și-au indicat scorul pe un chestionar. Scara și scorul au fost descrise anterior (67, 68). De exemplu, un scor de 0 pentru foame a indicat faptul că subiectul nu a fost deloc flămând, 2 au indicat ușor foame, 5 au indicat moderat de foame, 8 au indicat foarte foame și 10 au indicat absolut nefericit. Evenimentele adverse au fost evaluate de medicul curant prin observarea atentă a fiecărui subiect; în plus, fiecare participant a fost chestionat după fiecare test și după ce a terminat toate testele dacă a avut sau nu efecte adverse.

Infuzii.

Infuziile de Lox au fost preparate din pulbere sintetică liofilizată obținută cadou de la Rotta Research Laboratorium. Soluțiile au fost preparate de către Farmacia Spitalului Universității din Basel în condiții aseptice. Soluțiile Lox nu s-au putut distinge ca aspect de soluția salină de control (placebo), iar investigatorul care a efectuat studiile nu a fost conștient de tratamentul respectiv, făcând astfel posibilă administrarea tratamentelor în mod dublu-orb.

analize statistice.

Valorile sunt medii ± SE. Cantitatea de alimente consumate și băute și aportul de energie corespunzător au fost comparate de o perechet-Test. Scorurile pentru foamete și plinătate au fost comparate la diferitele momente de timp înainte și după masă între cele două tratamente folosind mai multe perechi t-teste cu corecție Bonferroni pentru comparații multiple, după caz ​​(59,60). P

Tabelul 1. Efectul Lox asupra parametrilor alimentari la subiecții sănătoși

Valorile sunt mijloace ± SE; n = 40. Loxiglumida (Lox) a fost perfuzată la 22 μmol · kg -1 -1 h -1 .

Comportamentul alimentar.

Evaluările inițiale ale foamei și sațietății au fost similare între cele două condiții de tratament (Fig. 2). Evaluările foamei [evaluările postmedicamente - evaluările inițiale (predrog)] au fost mai mari (P

FIG. 2.Senzații subiective de foame și plenitudine (sațietate) experimentate de subiecți bărbați sănătoși pe o scală analogă vizuală înainte și după consumul de alimente în timpul perfuziei intravenoase de ser fiziologic (martor) sau loxiglumidă (Lox; 22 μmol · kg -1 -1 h -1). Valorile sunt mijloace ± SE; n = 40.

Acest studiu a fost documentat la subiecți bărbați sănătoși 1) o creștere mică, dar semnificativă, a aportului de calorii și 2) o creștere semnificativă a ratingurilor subiective ale foamei produse de administrarea acută de Lox, un antagonist specific al receptorului CCK-A care este lipsit de orice activitate intrinsecă. Interpretăm aceste rezultate ca dovezi convingătoare că CCK endogen eliberat prin ingestia de alimente reduce fiziologic sentimentele de foame și induce satietate timpurie la bărbații voluntari sănătoși. Rezultatele implică faptul că CCK este unul dintre mai multe semnale de sațietate fiziologică la om.

Noi și alții am raportat în altă parte (6, 26, 34, 35, 37,49) că infuzia de CCK exogenă inhibă consumul de alimente și induce satietate timpurie atunci când peptida este administrată cu puțin timp înainte de ingestia mesei. Pe aceeași linie de investigație, administrarea intraduodenală a grăsimii sau a produselor de digerare a grăsimilor reduce aportul de alimente și stimulează sentimentele subiective de plenitudine (6, 36, 40, 69,70). Produsele de digestie ale grăsimilor sunt stimulente puternice ale eliberării CCK în plasmă (30); prin urmare, efectele de sațietate induse de grăsime sunt asociate cu eliberarea CCK plasmatică. Antagonistul specific al receptorului CCK-A Lox este capabil să prevină efectele de sațietate induse de grăsimea intraduodenală (36, 40), ceea ce înseamnă că CCK endogen este mediatorul acestei acțiuni. Aici extindem aceste observații prin documentarea faptului că Lox singur stimulează aportul de calorii și crește senzația de foame la subiecții bărbați sănătoși.

În mod surprinzător, LOX nu a crescut semnificativ cantitatea de alimente consumate (creștere de 7% față de controale). Această constatare ar putea fi asociată cu diferite mecanisme: 1) selectarea subiecților bărbați sănătoși, 2) rata de golire gastrică a solidelor și lichidelor și 3) capacitatea relativă a macronutrienților de a stimula eliberarea CCK. În primul rând, proiectarea studiului (doar un mic dejun ușor înainte de ora 8 dimineața, fără gustări permise după aceea) și selectarea subiecților tineri de sex masculin care știau că primesc un prânz gratuit în zilele de testare ar putea fi motive pentru un aport neobișnuit de mare., chiar și în absența Lox (aportul mediu de calorii 1.689 kcal în ziua de control). Acest grad ridicat de consum inițial de alimente poate reduce probabilitatea ca Lox să stimuleze consumul suplimentar. În al doilea rând, sa demonstrat că Lox accelerează golirea gastrică a meselor lichide grase (12); dacă Lox accelerează și faza solidă a meselor este incert. Rata de golire gastrică este, totuși, o variabilă importantă în reglarea aportului de alimente (27, 45,61). În cele din urmă, masa de testare conținea doar cantități limitate de grăsimi și proteine, ambii secretagogi puternici ai eliberării CCK. Acest lucru poate reduce din nou probabilitatea ca Lox să stimuleze alimentarea suplimentară.

Pe baza rapoartelor la animale despre inhibarea pe termen scurt a consumului de alimente cu CCK exogen și creșterea hrănirii ca răspuns la blocarea receptorilor CCK-A, au existat speculații cu privire la rolul CCK endogen în menținerea greutății corporale (4.9 -11, 62, 71). În rezultatele rezumate aici, am văzut că administrarea intravenoasă de Lox a indus o creștere modestă, deși semnificativă, a hranei, oferind dovezi fiziologice convingătoare că CCK endogen este într-adevăr implicat în controlul sațietății pe termen scurt. CCK poate interacționa cu alte semnale gastrointestinale care pot influența consumul de alimente. Printre aceste semnale, mai mulți hormoni au fost propuși să acționeze ca factori de sațietate; acestea includ peptida care eliberează gastrină, GLP-1 și peptida YY (8, 18-20,33, 68). Astfel s-a arătat că GLP-1 și peptida YY, care sunt eliberate sincron din intestinul subțire distal, au efecte inhibitoare asupra aportului alimentar și golirii gastrice (17, 21,22, 25, 51). Prin urmare, o interacțiune între CCK și alți hormoni gastrointestinali eliberați ca răspuns la ingestia de masă pare a fi o linie fructuoasă pentru investigații ulterioare.

Care este mecanismul de acțiune? CCK poate provoca efecte inhibitoare asupra golirii gastrice în anumite condiții (12). Probabil, inhibarea golirii gastrice poate provoca în sine o limitare a aportului de alimente prin căi de semnalizare neuronale sau endocrine, poate asociate cu distensia stomacului (7,45, 46, 49, 50). O serie de studii legate de efectele inhibitoare ale CCK asupra consumului de alimente la șobolani au sugerat că efectele de sațietate implică nervul vag și că efectele periferice ale CCK au fost transmise de fibrele vagale aferente (43, 47, 53, 56,66) ajungând la creier. Astfel, rămâne cel mai probabil ca CCK să-și exercite efectele prin interacțiunea cu fibrele nervoase senzoriale din periferie.

Există o aplicație terapeutică pentru antagoniștii receptorilor CCK-A în tulburările alimentare? Motivul utilizării antagoniștilor receptorilor CCK-A în mai multe tulburări gastro-intestinale a fost clar stabilit (5). Prezentul nostru studiu a arătat că blocarea receptorilor CCK-A afectează sațietatea pe termen scurt. Acest lucru ridică întrebarea dacă efectele produse de Lox pot fi traduse într-o strategie terapeutică de modulare a greutății corporale. Un studiu recent care utilizează șoareci cu receptor CCK-A -/- a documentat, totuși, că CCK endogen mediază inhibarea aportului de alimente nu este încă esențial pentru menținerea greutății corporale (28). Aceste rezultate, împreună cu alte date, sugerează că CCK este într-adevăr implicat în controlul fiziologic al satietății pe termen scurt, dar nu neapărat în reglarea greutății corporale.

În concluzie, acest studiu a arătat că este posibil, pe termen scurt, să se stimuleze aportul de calorii la om prin blocarea receptorilor CCK-A. Mecanismul implică cel mai probabil inhibarea receptorilor CCK-A pe fibrele vagale aferente gastrice (46, 47, 56, 66). Constatările sunt în conformitate cu CCK fiind un factor de sațietate fiziologică.

Perspective

În ultimele trei decenii, rolul factorilor preabsorbiți în reglarea aportului de hrană și a sațietății a fost unul dintre principalele obiective în domeniu. CCK este unul dintre acești factori preaabsorbiți implicați în acest regulament.

Prezentul studiu ilustrează faptul că blocarea receptorilor CCK-A prin inhibitorul specific Lox stimulează apetitul și aportul de calorii, susținând ipoteza că CCK este un factor de sațietate fiziologică.

Dovezile pentru CCK ca factor de sațietate provin din studii care au investigat controlul pe termen scurt al sațietății, dar ne lipsesc date bune de la oameni care susțin ideea că CCK este un factor de control în reglarea greutății corporale. Pe baza prezentei dovezi, sugerăm că proprietățile de reducere a poftei de mâncare ale CCK ar trebui investigate în continuare. În acest stadiu, este prematur să se prevadă efectele pe termen lung ale CCK asupra controlului greutății corporale, având în vedere complexitatea semnalelor neurohormonale care reglează greutatea corporală. Două studii recente la șobolani sugerează, totuși, că CCK interacționează cu leptina pentru a produce pierderea în greutate (38, 39). Efectul sinergic al combinației leptină-CCK asupra pierderii în greutate corporală depinde de acțiunea periferică a CCK și de o acțiune centrală a leptinei. Aceste date ar sugera un rol nebănuit anterior pentru CCK în reglarea greutății corporale, care nu poate depinde în totalitate de reducerea aportului de alimente (39). Datele implică faptul că ar trebui dezvoltată o strategie care îmbunătățește efectele leptinei la persoanele obeze rezistente la leptină. Rolul CCK în reglarea aportului de hrană și a sațietății și, poate, a controlului greutății corporale merită investigații suplimentare.

Mulțumim Caritei Frei pentru asistență editorială excelentă.

NOTĂ DE PICIOASĂ

Adresa cererilor de reimprimare și alte corespondențe: C. Beglinger, Div. de gastroenterologie, Spitalul Universitar, CH-4031 Basel, Elveția (E-mail: [email protected] ch).