Nelson Leung

Divizia de Nefrologie și Hipertensiune, Clinica Mayo, Rochester, Minnesota, SUA.

tratarea

Adresă corespondență către: Nelson Leung, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota 55905, SUA. Telefon: 507.266.7083; Fax: 507.266.7891; E-mail: [email protected].

Publicat pe 9 aprilie 2012 - Mai multe informații

Articol asociat:

Mecanismul și prevenirea leziunii renale acute prin nefropatie turnată la un model de rozătoare

Mecanismul și prevenirea leziunii renale acute prin nefropatie turnată la un model de rozătoare

Abstract
Autori

Wei-Zhong Ying, Christopher E. Allen, Lisa M. Curtis, Kristal J. Aaron, Paul W. Sanders

Nefropatia turnată este rezultatul coprecipitării lanțurilor ușoare fără imunoglobulină (FLC) cu glicoproteină Tamm-Horsfall (THP). Este un semn distinctiv al mielomului multiplu care are consecințe semnificative. Strategiile de tratament din trecut s-au concentrat pe reducerea FLC serică prin controlul mielomului. În acest număr, Ying și colab. raportează sinteza cu succes a unei peptide concurente ciclizate care blochează legarea FLC la THP. În studiile la animale, această peptidă ciclizată a fost capabilă să reducă formarea turnării și leziunile renale, reprezentând o nouă strategie de tratament pentru nefropatia turnată care nu depinde de capacitatea de reacție a mielomului la chimioterapie.

De atunci am învățat foarte multe și mai ales prin opera lui Paul Sanders. De peste 20 de ani, Sanders și laboratorul său au detaliat interacțiunile dintre BJP și THP, au descoperit factori care promovează și inhibă coprecipitarea lor, au descris locul de legare al THP și BJP și au introdus baza pentru strategiile de tratament (2, 6 - 8) . Acum, în ultimul lor manuscris, de Ying și colab., Publicat în acest număr al JCI, grupul Sanders ne extinde din nou orizontul descriind o abordare complet nouă a tratamentului pentru nefropatia turnată (9).

Microscopia cu lumină a unui rinichi cu nefropatie turnată colorată cu pată PAS. Mulți tubuli distali sunt umpluți cu aruncări PAS-negative (asteriscuri). Unele dintre distribuții au un aspect fracturat. O reacție celulară inflamatorie este văzută în jurul gipsurilor (săgeți cu un singur cap). Infiltratele inflamatorii (săgeți cu un singur cap) sunt observate în interstițiul rinichiului, de obicei lângă tubii obstrucționați. Toate acestea sunt trăsături caracteristice ale nefropatiei turnate. Creșterea distanței (săgeți cu cap dublu) între tuburi pe tot parcursul biopsiei indică fie edem (acut), fie atrofie tubulară (cronică) și este rezultatul leziunii din gipsuri. În mod normal, tubulii trebuie aliniați unul cu altul.

Abordările terapeutice actuale se concentrează pe reducerea lanțului ușor fără ser (sFLC). Acest lucru se face în principal prin distrugerea celulelor plasmatice ale mielomului. Studiile sugerează o reducere rapidă a sFLC cu cel puțin 50% -60% este necesară pentru recuperarea renală la pacienții cu nefropatie turnată dovedită (14, 15). Înainte de dezvoltarea noilor agenți chimioterapeutici (bortezomib, talidomidă și lenalidomidă), ratele de recuperare renală erau scăzute, variind între 26% și 58% (12, 13). Pentru a spori efectele chimioterapiei, a fost folosită plasmafereza (îndepărtarea extracorporală), dar eficacitatea acesteia nu a putut fi demonstrată în mod constant (15). O rată mai mare (86%) de recuperare renală a fost raportată într-un studiu retrospectiv mai mic, folosind regimuri pe bază de bortezomib cu plasmafereză, care viza o reducere minimă a sFLC de 50% (16). O strategie similară de combinare a agenților noi cu îndepărtarea extracorporală a sFLC a fost concepută folosind dializatoare cu un nivel ridicat (până la 50 kD), care permit sFLC să treacă liber prin filtru (17). Succesul acestei strategii a inspirat mai multe studii randomizate care sunt în curs de desfășurare.

Tratamentul nefropatiei turnate prin țintirea interacțiunii THP și FLC. (A) FLC monoclonal excesiv este filtrat și se leagă cu THP în membrul ascendent al buclei Henle, rezultând obstrucție și nefropatie turnată. (B) În prezența peptidei concurente ciclizate (CCP), situsul de legare al THP este blocat, prevenind astfel FLC de legare și coprecipitare cu acesta. FLC și THP ambele trec liber prin nefron.

Peptida concurentă ciclizată descrisă de Ying și colab. nu este primul agent care ocolește necesitatea reducerii sFLC în tratamentul nefropatiei turnate. Polipeptida pituitară adenilat ciclază - polipeptidă activatoare cu 38 de reziduuri (PACAP38) a demonstrat o activitate ridicată la blocarea leziunilor celulare de la sFLC într-un cadru in vitro. Cu toate acestea, studiile in vivo de până acum au analizat doar capacitatea sa de a inhiba producția de TNF-α și nu au evaluat capacitatea sa de a preveni sau inversa insuficiența renală (19). În mod similar, s-a demonstrat că bortezomib reduce activarea mai multor căi patologice, inclusiv cSRC și NfKB (11), deși este probabil insuficient pentru a inversa insuficiența renală prin nefropatie turnată ca agent unic.

Potențialul terapeutic ciclic oferit de peptida AHXCLSADSSGSYLYVCKK este foarte atrăgător, dar rămân multe întrebări. În primul rând, cât de competitivă este peptida ciclizată împotriva sFLC? Poate această peptidă ciclizată să depășească nivelurile de sFLC chiar mai mari de 10.000 mg/dl, care au fost raportate la unii pacienți? Cât de curând trebuie administrat pentru a fi eficient? Va funcționa în caz de insuficiență renală severă, unde filtrarea poate fi împiedicată? Trebuie să intre în spațiul urinar pentru a bloca locul de legare a THP? Ce alte proteine ​​leagă? La aceste întrebări și la alte întrebări va trebui, fără îndoială, să li se răspundă pe măsură ce explorăm potențialul său terapeutic.

Conflict de interese: Autorul a declarat că nu există niciun conflict de interese.

Informații de referință: J Clin Invest. 2012; 122 (5): 1605-1608. doi: 10.1172/JCI63248