Subiecte

Abstract

Atât suprafețele mucoasei rectale, cât și cele vaginale servesc drept căi de transmisie pentru microorganismele patogene. Vaccinarea prin mucoasa intestinului gros, protejată anterior pentru ambele situri ale mucoasei în studiile pe animale, poate fi realizată cu succes prin administrarea directă intracolorectală (i.c.r.), dar această cale este clinic impracticabilă. Administrarea orală a vaccinului pare preferabilă, dar riscă distrugerea vaccinului în tractul gastro-intestinal superior. Prin urmare, am proiectat o livrare orală orientată în intestinul gros cu microparticule dependente de pH care conțin nanoparticule de vaccin, care au indus imunitatea colorectală la șoareci comparabil cu vaccinarea colorectală și au protejat împotriva provocărilor virale rectale și vaginale. În schimb, vaccinul direcționat către intestinul subțire a indus doar imunitate la nivelul intestinului subțire și nu a oferit nici o protecție rectală sau vaginală, demonstrând o compartimentare funcțională a sistemului imunitar al mucoasei intestinale. Prin urmare, utilizarea acestui sistem de administrare a vaccinului oral pentru a viza intestinul gros, dar nu și intestinul subțire, poate reprezenta o nouă strategie fezabilă pentru protecția imună a mucoasei rectale și vaginale.

Opțiuni de acces

Abonați-vă la Jurnal

Obțineți acces complet la jurnal timp de 1 an

doar 4,60 EUR pe număr

Toate prețurile sunt prețuri NET.
TVA va fi adăugat mai târziu în casă.

Închiriați sau cumpărați articol

Obțineți acces limitat la timp sau la articol complet pe ReadCube.

Toate prețurile sunt prețuri NET.

gros

Referințe

Belyakov, IM și colab. Importanța limfocitelor T citotoxice CD8 + HIV specifice mucoasei locale pentru rezistența la transmiterea virală a mucoasei la șoareci și îmbunătățirea rezistenței prin administrarea locală de IL-12. J. Clin. Investi. 102, 2072–2081 (1998).

Belyakov, IM și colab. Vaccinul pentru SIDA mucoasă reduce boala și încărcătura virală în rezervorul intestinal și în sânge după infecția mucoasă a macacilor. Nat. Med. 7, 1320–1326 (2001).

Belyakov, IM, Isakov, D., Zhu, Q., Dzutsev, A. & Berzofsky, J.A. O nouă compartimentare funcțională CTL aviditate/activitate la locul imunizării mucoasei contribuie la protejarea macacilor împotriva imunodeficienței simiene/umane epuizarea virală a celulelor T CD4 + mucoase. J. Immunol. 178, 7211–7221 (2007).

Zhu, Q. și colab. Imunizarea cu adenovirus la nivelul mucoasei intestinului gros ca strategie eficientă de vaccinare împotriva infecției virale cu transmitere sexuală. Imunol mucosal. 1, 78-88 (2008).

Critchfield, J.W. și colab. Amploarea și complexitatea mucoasei rectale HIV-1 - răspunsurile specifice ale celulelor T CD8 + în timpul infecției cronice reflectă starea clinică. Plus unu 3, e3577 (2008).

Preț, G.E. și colab. Imunizarea cu doză unică a mucoasei cu un vaccin universal gripal candidat asigură o protecție rapidă împotriva virusurilor H5N1, H3N2 și H1N1 virulente. Plus unu 5, e13162 (2010).

Schiffer, J.T. și colab. Răspunsul imun al gazdei mucoase prezice severitatea și durata virusului herpes simplex-2 episoade de vărsare a tractului genital. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 107, 18973–18978 (2010).

Ferre, A.L. și colab. Răspunsurile imunodominante ale celulelor T CD8 + HIV sunt comune pentru sânge și mucoasa gastro-intestinală, iar răspunsurile specifice Gag domină în mucoasa rectală a controlorilor HIV. J. Virol. 84, 10354–10365 (2010).

Lehner, T. și colab. Imunitatea de protecție a mucoasei provocată de imunizarea țintită a ganglionilor limfatici iliaci cu un plic SIV subunitar și vaccin de bază în macaci. Nat. Med. 2, 767–775 (1996).

Miller, C.J. & McGhee, J.R. Progresul către un vaccin pentru a preveni transmiterea sexuală a HIV. Nat. Med. 2, 751-752 (1996).

Boyer, J.D. și colab. Protecție împotriva virusului imunodeficienței simiene/umane (SHIV) 89.6P la macaci după coimunizare cu antigen SHIV și plasmidă IL-15. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 104, 18648–18653 (2007).

van Ginkel, F.W., Jackson, R.J., Yuki, Y. și McGhee, J.R. Avangard: toxina holerică adjuvantă a mucoasei redirecționează proteinele vaccinale în țesuturile olfactive. J. Immunol. 165, 4778–4782 (2000).

McConnell, E.L., Basit, A.W. & Murdan, S. Administrarea de antigen colonic induce niveluri umorale semnificativ mai ridicate de IgA colonică și vaginală și IgG serică comparativ cu administrarea orală. Vaccin 26, 639–646 (2008).

O'Hagan, D.T., Singh, M. și Ulmer, J.B. Tehnologii bazate pe microparticule pentru vaccinuri. Metode 40, 10-19 (2006).

Mundargi, R.C., Babu, V.R., Rangaswamy, V., Patel, P. & Aminabhavi, T.M. Nano/micro tehnologii pentru furnizarea de produse terapeutice macromoleculare utilizând poli (D, L-lactidă-co-glicolidă) și derivații săi. J. Control. Eliberare 125, 193–209 (2008).

Desai, M.P., Labhasetwar, W., Amidon, G.L. & Levy, R.J. Absorbția gastro-intestinală a microparticulelor biodegradabile: efectul dimensiunii particulelor. Pharm. Rez. 13, 1838–1845 (1996).

Trinchieri, G. & Sher, A. Cooperarea semnalelor receptorilor de tip Toll în apărarea imună înnăscută. Nat. Rev. Immunol. 7, 179–190 (2007).

Manicassamy, S. & Pulendran, B. Modularea imunității adaptive cu receptori de tip Toll. Semin. Immunol. 21, 185–193 (2009).

Zhu, Q. și colab. Liganzii receptorilor asemănători se sinergizează prin căi distincte de celule dendritice pentru a induce răspunsuri ale celulelor T: implicații pentru vaccinuri. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 105, 16260–16265 (2008).

Zhu, Q. și colab. Utilizarea a 3 liganzi TLR ca adjuvant combinat induce modificări calitative în răspunsurile celulelor T necesare pentru protecția antivirală la șoareci. J. Clin. Investi. 120, 607–616 (2010).

Bott, C. și colab. In vivo evaluarea unui nou sistem de administrare a medicamentului colonic multiunit bazat pe pH și timp. Alimente. Farmacol. Ther. 20, 347–353 (2004).

Hooper, J.W., Custer, D.M., Schmaljohn, C.S. & Schmaljohn, A.L. Vaccinarea ADN cu virusul vaccinia genele L1R și A33R protejează șoarecii împotriva unei provocări letale de poxvirus. Virologie 266, 329–339 (2000).

Fogg, C. și colab. Imunitate de protecție împotriva virusului vaccinia indusă de vaccinarea cu mai multe proteine ​​recombinante ale membranei externe ale virionilor intracelulari și extracelulari. J. Virol. 78, 10230-10237 (2004).

Hooper, J.W., Custer, D.M. & Thompson, E. Vaccinul cu ADN cu patru gene combinate protejează șoarecii împotriva provocării letale a virusului vaccin și provoacă răspunsuri adecvate ale anticorpilor la primatele neumane. Virologie 306, 181–195 (2003).

Pasare, C. & Medzhitov, R. Controlul răspunsurilor celulelor B de către receptorii de tip Toll. Natură 438, 364–368 (2005).

Gururajan, M., Jacob, J. și Pulendran, B. Expresia și receptivitatea receptorului asemănător cu subgrupurile de celule B splenice și mucoase distincte murine. Plus unu 2, e863 (2007).

Shang, L. și colab. Semnalizarea receptorilor asemănători în epiteliul intestinal subțire promovează recrutarea celulelor B și producția de IgA în lamina propria. Gastroenterologie 135, 529–538 (2008).

Rassa, J.C., Meyers, J.L., Zhang, Y., Kudaravalli, R. & Ross, S.R. Retrovirusurile murine activează celulele B prin interacțiunea cu receptorul Toll-like 4. Proc. Natl. Acad. Știință. Statele Unite ale Americii 99, 2281–2286 (2002).

Cronkhite, R.I. & Michael, J.G. Subcompartimentarea sistemului imunitar gastrointestinal (GI) determinată cu microbere care diferă în ceea ce privește proprietățile de eliberare. Vaccin 22, 2106-2115 (2004).

Cole, E.T. și colab. Capsule HPMC acoperite enteric concepute pentru a atinge țintirea intestinală. Int. J. Pharm. 231, 83-95 (2002).

Schellekens, R.C. și colab. Livrarea de medicamente pulsatile către segmente ileo-colonice prin încorporarea structurată a dezintegranților în acoperirile polimerice care răspund la pH. J. Control. Eliberare 132, 91–98 (2008).

Han, M. și colab. In vitro și in vivo evaluarea unei capsule noi pentru administrarea de medicamente specifice colonului. J. Pharm. Știință. 98, 2626–2635 (2009).

Mulțumiri

Mulțumim lui B. Moss și P. Earl (US National Institutes of Health (NIH)) pentru că au oferit cu generozitate vPE16, G. Cohen (Universitatea din Pennsylvania) pentru anticorpi vaccinia, Facilitatea NIH Tetramer pentru tetramer P18-I10 și Resurse BEI pentru vaccinia proteine ​​recombinante. Mulțumim, de asemenea, lui J. Hooper, D. Johnson, M. Dobrovolskaia, B. Zolnik, J. Gao și X. Liu pentru comentarii și ajutor profesional, și lui J. FitzGerald pentru microscopie electronică. Apreciem Z. Xia, D. Pendleton, D. Li și L. Smith pentru asistența lor tehnică și de secretariat. Această cercetare a fost susținută de Programul de cercetare intramurală al NIH, Institutul Național al Cancerului, Centrul de Cercetare a Cancerului și Programul Antiviral Țintit SIDA Intramural, un grant de la Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (31170872) și o cercetare și dezvoltare colaborativă. Acord cu Nanotherapeutics Inc.

Informatia autorului

Afilieri

Filiala vaccinului, Centrul pentru Cercetarea Cancerului, Institutul Național al Cancerului, Institutele Naționale de Sănătate din SUA, Bethesda, Maryland, SUA

Qing Zhu, Tshaka Cunningham, Yongjun Sui, Susan Gagnon, Igor M Belyakov și Jay A Berzofsky

Departamentul de Oncologie, Spitalul General al Forțelor Aeriene, Beijing, China

Nanotherapeutics, Alachua, Florida, SUA

James Talton, Robert C Waters, James Kirk și Bärbel Eppler

Laborator de Bioinginerie și Științe Fizice, Institutul Național de Imagistică Biomedică și Bioinginerie, Institutele Naționale de Sănătate din SUA, Bethesda, Maryland, SUA

Centrul de cercetare Jingmeng, Beijing, China

Laboratorul de imunologie experimentală, Centrul de cercetare a cancerului, Institutul Național al Cancerului, Frederick, Maryland, SUA

Dennis M Klinman

Institutul de Nanotehnologie Michigan pentru Medicină și Științe Biologice, Universitatea din Michigan, Școala de Medicină, Ann Arbor, Michigan, SUA

Igor M Belyakov

Departamentul de Medicină Internă, Universitatea Michigan, Școala de Medicină, Ann Arbor, Michigan, SUA

Igor M Belyakov

Divizia de Farmacie Moleculară, Centrul de Nanotehnologie în Administrarea Medicamentelor, Eshelman School of Pharmacy, Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill, Chapel Hill, Carolina de Nord, SUA

Russell J Mumper

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Contribuții

Q.Z., R.J.M. și J.A.B. a proiectat experimentele, a interpretat datele și a scris manuscrisul. Q.Z. a executat multe dintre experimente, Z.W. au efectuat unele dintre experimente și J.T., R.C.W., J.K. și B.E. au produs vaccinuri cu microparticule care eliberează nanoparticule și au fost implicați în caracterizarea micro și nanoparticule și in vitro lansează experimente. T.C. a participat la proiectarea experimentelor și la experimentele inițiale. G.Z. efectuat microscopie electronică. D.M.K. a furnizat CpG ODN și a contribuit la analize și discuții. I.M.B., S.G. și Y.S. a participat la planificare și discuții. J.A.B. a supravegheat executarea generală a proiectelor.

Autori corespondenți

Declarații de etică

Interese concurente

J.T. este CEO și R.C.W, J.K. și B.E. sunt angajați ai Nanotherapeutics, o companie cu scop lucrativ, cu drepturi de brevet asupra tehnologiei NanoDRY (cererea de brevet SUA 20050175707) utilizată aici.

Informatie suplimentara

Text și cifre suplimentare

Figurile suplimentare 1-10 și metodele suplimentare (PDF 2423 kb)