Ștergerea Cyp2j4 la șobolani oferă un peisaj genetic simplificat spre deosebire de locusul șoarecilor, care se află în expansiune alelică semnificativă.

metabolică

Sub diferite stresuri metabolice (îmbătrânire, dietă de cafenea), șobolanii Cyp2j4 -/- prezintă o adipogeneză accelerată, care progresează către disfuncția adipocitelor.

Disfuncția adipocitelor la șobolanii Cyp2j4 -/- în dieta de la cantină (CAF) se caracterizează prin reglarea descendentă a țesutului adipos alb (WAT) PPARγ și C/EBPα, hipertrofia adipocitelor și remodelarea matricei extracelulare.

Șobolanii Cyp2j4 -/- tratați cu CAF prezintă creștere în greutate exacerbată, rezistență la insulină, acumulare de lipide hepatice și gluconeogeneză neregulată.

Șobolanii Cyp2j4 -/- prezintă utilizarea alternativă a căii acidului arahidonic în țesutul adipos la CAF și la îmbătrânire.

Abstract

Obiectiv

Atunci când sunt perturbați factorii moleculari ai adipogenezei sănătoase, acest lucru poate provoca steatoză hepatică. Rolul acidului arahidonic (AA) și al cascadelor sale enzimatice din aval, precum ciclooxigenaza, în adipogeneză este bine stabilit. Cu toate acestea, rămâne de stabilit contribuția exactă a căii epoxigenazei P450. Enzimele care aparțin acestei căi sunt codificate în principal de locusul CYP2J, care prezintă expansiune alelică extinsă la șoareci. Aici ne-am propus să stabilim rolul epoxigenazei endogene în timpul adipogenezei în condiții de stres homeostatic și metabolic.

Metode

Am profitat de arhitectura genetică mai simplă a locusului Cyp2j la șobolan și am folosit un șobolan knockout Cyp2j4 (ortologia CYP2J2 umană) în două modele de disfuncție metabolică: îmbătrânirea fiziologică și dieta pentru cafenea (CAF). Fenotiparea șobolanilor Cyp2j4 -/- sub CAF a fost integrată cu analize proteomice (LC-MS/MS) și lipidomice (LC-MS) în ficat și țesutul adipos.

Rezultate

Raportăm că ștergerea Cyp2j4 cauzează disfuncție adipocitară în cadrul provocărilor metabolice. Aceasta se caracterizează prin (i) reglarea descendentă a țesutului adipos alb (WAT) PPARγ și C/EBPα, (ii) hipertrofie adipocitară, (iii) remodelarea matricei extracelulare și (iv) utilizarea alternativă a căii AA. Mai exact, la șobolanii Cyp2j4 -/- tratați cu o dietă de cafenea, adipogeneza disfuncțională este însoțită de creșterea în greutate exacerbată, acumularea de lipide hepatice și gluconeogeneza neregulată.

Concluzie

Aceste rezultate sugerează că epoxigenazele AA sunt regulatori esențiali ai adipogenezei sănătoase. Rezultatele noastre descoperă rolul lor sinergic în reglarea fină a căii AA în steatoza hepatică mediată de obezitate.

Anterior articolul emis Următorul articolul emis