Hormonul de creștere - Ce este și ce face? V-ați întrebat vreodată despre ce este hype despre hormonul de creștere (GH)? Citiți mai departe și veți descoperi știința din spatele adevărului.

obezitatea

Observația că secreția hormonului de creștere (GH) este afectată de obezitate și este reversibilă după pierderea în greutate, a determinat o mulțime de cercetări care ne-au ajutat să înțelegem cum acționează GH asupra adipocitelor pentru a regla lipoliza și lipogeneza. Reciproc, începem să înțelegem cum adipocitele, ca organe secretoare, contribuie la reglarea secreției GH.

Secreția afectată de GH la obezitate, precum și efectele predominant lipolitice ale GH au determinat o serie de studii în care GH a fost utilizat cu succes pentru a induce pierderea semnificativă în greutate la pacienții obezi.

În această scurtă prezentare generală, aș dori să analizez mai întâi efectele GH asupra funcției adipocitelor, apoi să abordez subiectul invers al reglării adipocitelor a secreției GH, cu un accent deosebit asupra modului în care obezitatea afectează secreția GH. În cele din urmă, vom analiza modul în care GH a fost utilizat terapeutic pentru tratarea obezității.

Efectele fiziologice ale GH asupra adipocitelor

Două enzime active în adipocite care sunt de o importanță capitală în reglarea lipogenezei (acumularea de grăsimi) și lipolizei (descompunerea trigliceridelor stocate în acizi grași liberi [FFA]) sunt lipoprotein lipaza (LPL) și Hormone Sensitive Lipase (HSL); ambii sunt afectați de GH. Acumularea de trigliceride în țesutul adipos este controlată în principal de LPL.

Trigliceridele sunt transportate în celulele adipoase pentru depozitare sub formă de lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL) și chilomicroni. LPL este sintetizat de adipocite și apoi secretat în spațiul intracelular, după care se atașează la porțiunea luminală a endoteliului vascular al vaselor care furnizează adipocitele. Acolo hidrolizează fracțiunea de trigliceride a particulelor VLDL și chilomicron, eliberând FFA care sunt preluate de adipocite.

GH s-a dovedit a avea un efect inhibitor asupra LPL adipos (1,2), cu o reducere mai pronunțată a activității LPL în depozitele de grăsime intra-abdominale decât în ​​grăsimea subcutanată (3). Nu este clar modul în care GH inhibă LPL. Tratamentul cu GH nu pare să afecteze expresia genei LPL sau nivelurile de ARNm, deci se presupune că efectul este post-translațional, GH afectând cumva activitatea activității enzimei (1).

În orice caz, efectul net este că GH reduce absorbția acizilor grași liberi de către celulele adipoase, un efect antiadipogen clar.

Trebuie remarcat faptul că un număr de alți hormoni afectează activitatea LPL în moduri semnificative. Insulina este hormonul cu cea mai mare capacitate de a stimula activitatea LPL, contribuind la binecunoscutul efect lipogenic al acestui hormon. În schimb, catecolaminele (de exemplu, epinefrina) sunt puternice reglatoare descendente ale LPL, contribuind la capacitatea lor de a bloca acumularea de grăsimi. Testosteronul și estrogenul inhibă LPL, contribuind la proprietățile lor de ardere a grăsimilor (4).

A doua enzimă care domină metabolismul adipocitelor este Lipaza Hormonal Sensitive Lipase (HSL). HSL este responsabil pentru hidroliza trigliceridelor stocate în glicerol și acizi grași liberi. Astfel hidrolizat, FFA poate părăsi adipocitul și se poate deplasa în sânge către alte țesuturi unde pot fi folosite ca combustibil, în principal în mușchiul care lucrează (Ca și în cazul grăsimilor care intră în adipocite, porțiunea de glicerină a trigliceridelor trebuie îndepărtată pentru a obține grăsimi libere acizi pentru a părăsi celula grasă).

GH amplifică acțiunea HSL în două moduri. În primul rând, HSL este activat de catecolamine care acționează ca agoniști la receptorii beta 1, beta 2 și posibil beta 3 din adipocite. Acesta este modul în care medicamentele simpatomimetice, cum ar fi efedrina și clenbuterolul, stimulează arderea grăsimilor: acționează ca beta-agoniști pentru a stimula HSL. GH s-a dovedit a fi capabil să inducă receptori beta 2 în adipocite; mai mulți receptori beta 2 înseamnă mai multă activitate HSL (5).

Deoparte, acesta este un mod în care androgenii promovează și lipoliza, prin reglarea în sus a beta-adrenoreceptorilor. Receptorii beta folosesc AMP-ul ciclic "al doilea mesager" (AMPc) pentru a-și retransmite semnalul în celula care activează în cele din urmă HSL. Semnalul este terminat de enzima fosfodiesterază. GH s-a dovedit a avea capacitatea de a bloca fosfodiesteraza, prelungind activitatea HSL (5).

Deci, vedem că GH promovează lipoliza prin HSL pe două căi: reglează în sus receptorii care activează HSL și prelungește semnalizarea care menține funcționarea HSL.

Pe lângă afectarea funcționării metabolice a adipocitelor, GH controlează diferențierea și proliferarea adipocitelor. Diferențierea se referă la procesul prin care preadipocitele imature activează genele care le direcționează pe calea spre a deveni adipocite mature cu funcționare completă capabile să efectueze procesele metabolice și secretorii descrise mai sus, precum și să stocheze lipidele.

Proliferarea se referă la creșterea numărului de celule prin divizarea celulară repetată. Acțiunile GH sunt amestecate aici. Știm că GH stimulează producția hepatică a factorului de creștere 1 asemănător insulinei (IGF-1), care este responsabil pentru multe dintre acțiunile metabolice și poate anabolice ale GH. S-a demonstrat că IGF-1 este capabil să stimuleze proliferarea preadipocitelor, crescând grupul de celule adipoase potențiale adulte (6).

Pe de altă parte, GH în sine inhibă diferențierea acestor celule precursoare în adipocite adulte. În ciuda acestor efecte contradictorii ale GH/IGF-1 asupra proliferării și diferențierii adipocitelor, efectul net al tratamentului cu GH la subiecții obezi într-o serie de studii este unul de adipozitate redusă.

Acizi grași și secreție gratuită de GH

GH și FFA funcționează împreună într-un mod de feedback reglementar. Am văzut mai sus cum GH stimulează lipoliza, rezultând niveluri crescute de FFA. La rândul său, FFA acționează înapoi într-un mod de feedback negativ pentru a inhiba secreția de GH. Acizii grași liberi circulanți, crescuți în obezitate, sunt considerați a fi parțial responsabili de suprimarea GH observată în această afecțiune (nivelurile plasmatice de FFA sunt crescute în obezitate în primul rând deoarece o cantitate mai mare decât normală de FFA este eliberată din masa țesutului adipos expandat chiar dacă rata lipolizei din celulele adipoase individuale pare a fi normală).

Este general acceptat faptul că FFA circulant se împarte rapid în membranele plasmatice ale celulelor hipofizare care secretă GH. Se crede că acest lucru modifică funcția proteinelor încorporate în membrana plasmatică, perturbând semnalizarea intracelulară și inhibând eliberarea GH (9). Studiile la animale au arătat că FFA sunt capabile să acționeze direct asupra hipotalamusului pentru a crește eliberarea somatostatinei, cu un efect inhibitor rezultat asupra eliberării GH.

Este controversat dacă acest efect hipotalamic există la om (10). Niciun stimul cunoscut pentru eliberarea GH nu pare să poată scăpa de efectele supresive ale FFA crescute. Ca doar un exemplu de relevanță pentru sportivi, exercițiile fizice sunt un stimul bine cunoscut pentru eliberarea GH. Aparent paradoxal, exercițiile fizice ridică, de asemenea, nivelurile de acid FFA, deoarece lipoliza crește pentru a furniza FFA mușchiului pentru a servi ca sursă de combustibil.

Cu toate acestea, când acidul nicotinic, un puternic inhibitor al eliberării FFA din adipocite este administrat în timpul efortului, nivelurile scăzute de FFA care rezultă din alimentarea cu acid nicotinic au fost asociate cu o creștere de 3 până la 6 ori a concentrațiilor hormonului de creștere uman pe tot parcursul exercițiului. Performanța exercițiilor a fost, de asemenea, afectată negativ de lipsa disponibilității FFA ca substrat de combustibil (11).

Acest lucru ar putea avea implicații practice pentru oricine folosește acid nicotinic pentru a crește nivelul colesterolului HDL, așa cum se știe că fac mulți steroizi anabolizanți care folosesc sportivi (steroizii anabolizanți în general și steroizii 17 alfa alchilați orali, în special, sunt cunoscuți că scad semnificativ HDL sau " colesterol bun).

Oarecum surprinzător, în lumina dovezilor discutate mai sus că FFA inhibă eliberarea GH, secreția GH este crescută în timpul postului atât la subiecții obezi, cât și la cei normali după administrarea GHRH, în ciuda unei creșteri a nivelurilor FFA legate de post. Acest lucru a fost citat ca fiind contradictoriu cu teoria conform căreia FFA afectează secreția de GH în obezitate (12).

Totuși, așa cum s-a menționat mai sus, grelina poate fi mai importantă decât GHRH în stimularea eliberării GH în timpul postului. În timp ce FFA reduce capacitatea de grelină de a stimula eliberarea GH, grelina este parțial refractară la acest efect inhibitor al FFA. Deci, este posibil ca rezultatele descrise în (12) să fie confundate de efectele grelinei asupra GH în timpul postului.

În orice caz, GH are, în general, un nivel scăzut de obezitate și, în consecință, există o pierdere a efectului lipolitic obișnuit al GH observat la indivizii normali. Acest lucru a determinat utilizarea experimentală a GH pentru a încerca să inverseze obezitatea într-o serie de studii.

Creșterea ratei de eliminare a GH la obezitate

Studiile au arătat, pe lângă producția scăzută de GH în obezitate, și ratele de eliminare a GH sunt crescute. Deși nu este neapărat un efect direct atribuibil acțiunii adipocitelor asupra GH, acesta contribuie la scăderea nivelului global al plasmei GH (13). Nu este bine înțeles, acest fenomen a fost atribuit fie filtrării glomerulare crescute a GH, modificărilor metabolismului hepatic, fie procesării accelerate de depozitele excesive de grăsime corporală.

Efectul țesutului adipos asupra IGF-1

În ciuda faptului că nivelurile de GH sunt de obicei deprimate în obezitate, nivelurile serice totale de IGF-1 sunt normale sau ridicate, iar nivelurile de IGF-1 libere sunt în mod constant crescute (5). Acest lucru poate părea surprinzător, deoarece discutat mai sus-IGF-1 este produs în mod normal în ficat sub stimulul GH. S-ar putea aștepta să se observe contrariul: un GH scăzut în obezitate ducând la IGF-1 cu circulație scăzută.

Cu toate acestea, observația că nivelurile de ARNm IGF-1 în celulele adipoase sunt aproape la fel de ridicate ca cele găsite în ficat a condus la sugestia că adipocitele ar putea contribui semnificativ la nivelurile circulante de IGF-1 (5). Dacă acesta este cazul, atunci feedback-ul negativ normal al IGF-1 asupra secreției de GH ar putea contribui parțial la nivelurile deprimate de GH observate în obezitate.

Adipocitele par să secrete IGF-1 ca răspuns la GH, iar în obezitate, celulele grase individuale pot secreta mai puțin IGF-1 decât la subiecții normali. Efectul global net al numărului crescut de celule adipoase la subiecții obezi ar compensa acest lucru, ducând la creșterea observată a IGF-1. GH deprimat datorat creșterii IGF-1 în obezitate oferă un alt motiv pentru utilizarea GH pentru tratarea obezității.

Inhibarea secreției și semnalizării GH de insulină

Rezistența la insulină și hiperinsulinemia sunt adesea asociate cu obezitatea. Cercetările au arătat că atât nivelurile fiziologice normale de insulină (14), cât și hiperinsulinemia asociată cu obezitatea blunt răspunsul GH la GHRH și pot contribui la deficitul de GH observat la obezitate (15). Deși mecanismul exact prin care insulina reglează secreția GH nu este cunoscut, există o serie de posibilități.

Situsuri specifice de legare a insulinei au fost găsite atât în ​​celulele adenomului hipofizar anterior de șobolan, cât și în cel uman. Inhibarea sintezei și eliberării GH și suprimarea conținutului de mARN de GH au fost observate și atunci când celulele hipofizare sunt expuse insulinei. Deci insulina ar putea avea un efect inhibitor direct asupra hipofizei. Receptorii insulinei sunt prezenți și în hipotalamus, deci este posibil ca insulina să acționeze acolo.

De asemenea, s-a sugerat că insulina ar putea inhiba eliberarea GH prin scăderea nivelului de aminoacizi din plasmă, deoarece aminoacizii stimulează eliberarea GH. De asemenea, s-a observat că insulina scade nivelurile circulante ale secretoarei GH puternice a grelinei (16).

In vitro, insulina sa dovedit a fi, de asemenea, în țesutul nehepatic pentru a bloca translocarea receptorului GH de la citosol la suprafața celulei, cu efectul inhibării legării GH la receptorul său. Acesta poate fi un alt mod în care hiperinsulinemia asociată cu obezitatea perturbă semnalizarea GH (17)

Terapia cu hormoni de creștere pentru tratarea obezității

Am discutat o serie de motive pentru care GH ar putea fi de folos terapeutic în tratamentul obezității datorită acțiunii sale lipolitice. Cu toate acestea, rezultatele studiilor au fost inconsistente. Această inconsecvență, împreună cu efectele secundare ale tratamentului, care includ rezistența la insulină, edemul, artralgia și sindromul tunelului carpel, pentru a numi câteva, a determinat unii critici să ia o poziție puternică împotriva utilizării GH pentru tratarea obezității:

Obiectiv: Pentru a rezuma rapoartele din literatură cu privire la efectul tratamentului cu obezitate al hormonului de creștere (GH).

Metode și proceduri de cercetare: Studiile clinice ale tratamentului GH la adulții obezi au fost revizuite și sintetizate. În mod specific, s-au înregistrat informații cu privire la efectele GH asupra distribuției grăsimii corporale și a grăsimii corporale, toleranței la glucoză/rezistenței la insulină și consecințelor adverse ale tratamentului.

Rezultate: GH administrat împreună cu diete hipocalorice nu a îmbunătățit pierderea de grăsime sau a păstrat masa țesutului slab. Niciun studiu nu a furnizat dovezi puternice pentru un efect benefic independent al GH asupra adipozității viscerale. În toate studiile, cu excepția unuia, toleranța la glucoză în timpul tratamentului cu GH a suferit în comparație cu placebo.

Concluzie: Majoritatea studiilor indică efecte benefice reduse sau deloc benefice ale tratamentului cu GH al obezității, în ciuda concentrațiilor scăzute de GH asociate cu obezitatea (18).

În ciuda tonului dur al acestor anchetatori, o serie de studii au arătat un efect pozitiv al GH asupra pierderii de grăsime, efectele secundare menționate mai sus fiind reversibile la terminarea tratamentului. În plus, nenumărate rapoarte anecdotice ale culturistilor și sportivilor contribuie la dovada că GH poate fi eficient pentru pierderea de grăsime.

În contrast puternic cu evaluarea studiilor GH în (18) sunt raportate de Lucidi și colab. (19) și Nam și colab. (20) care citează o serie de studii în care „GH este eficient în reducerea masei grase, în special a grăsimilor viscerale” (20). Nam și colab. Discută de ce unele studii au arătat rezultate negative. În lucrarea lor, autorii au raportat o pierdere semnificativă de grăsime îmbunătățită (1,6 ori) comparativ cu placebo, cu o pierdere mai mare de grăsime viscerală și o creștere a masei corporale slabe (20).

Kim și colab. Au folosit doze mici de GH (0,18 U/kg Greutate corporală ideală/săptămână) și o dietă hipocalorică și au crezut că acest lucru a reprezentat cel puțin o parte din succesul studiului lor. Ei subliniază că unul dintre efectele secundare binecunoscute și dependente de doză ale administrării GH este rezistența la insulină și hiperinsulinemia. Insulina este bine cunoscută ca fiind un hormon adipogen, iar hiperinsulinemia care însoțește adesea tratamentul cu GH ar putea compensa efectul lipolitic al GH administrat. Pentru a cita din autori,

În plus, ca produs al lipolizei induse de GH, FFA a fost considerat a fi factorul principal în rezistența la insulină periferică. Aceste descoperiri sugerează că hiperinsulinemia indusă de GH poate antagoniza efectul lipolitic al GH.

În studiul nostru, tratamentul cu GH nu a indus o creștere suplimentară a nivelului de insulină. [Acest lucru] sugerează că, deși GH ar putea induce insensibilitate la insulină și hiperinsulinemie, terapia cu doze mici de GH cu restricție a dietei în obezitate ar putea copleși acțiunea antilipolitică a insulinei.

Frecvența efectelor secundare depinde de doza de GH. Am observat doar efecte secundare minore care s-au diminuat spontan, indicând că doza de GH în acest studiu a fost mai mică în comparație cu alte studii (20).

Deci, poate fi foarte bine faptul că multe dintre studiile care nu au reușit să demonstreze pierderea în greutate după administrarea GH au utilizat doze excesiv de mari, care fie au agravat hiperinsulinemia preexistentă, fie au indus ulterior hiperinsulinemia, care a compensat orice efect lipolitic al GH.

Am discutat o serie de moduri prin care GH promovează lipoliza, efectul principal fiind stimularea lipazei sensibile la hormoni în adipocite. Dar lipoliza, termenul folosit pentru a descrie mobilizarea acizilor grași, astfel încât aceștia să poată fi folosiți ca combustibil, nu este același lucru cu oxidarea efectivă a acizilor grași pentru energie în țesutul muscular.

Poate că eșecul unor studii care arată pierderea de grăsime în timpul tratamentului cu GH este rezultatul unui eșec al oxidării lipidelor pe care GH le pune la dispoziție ca sursă potențială de combustibil. Totuși, acest lucru nu pare să fie cazul, deoarece cercetările au arătat că GH crește de fapt oxidarea lipidelor în detrimentul oxidării glucozei prin activarea așa-numitului ciclu glucoză-acid gras, unde utilizarea preferențială a grăsimilor ca substrat combustibil inhibă utilizarea glucozei. ca combustibil (21) (Acest proces oferă de fapt o explicație mecanicistă a modului în care administrarea GH induce rezistența la insulină: când mai mulți acizi grași sunt folosiți ca combustibil, celulele preiau mai puțină glucoză pentru a fi utilizate ca substrat combustibil, ducând la intoleranță la glucoză).

Pe lângă promovarea utilizării preferențiale a grăsimilor ca substrat combustibil prin creșterea disponibilității acesteia printr-o lipoliză îmbunătățită, GH pare, de asemenea, să stimuleze în mod direct oxidarea lipidelor, poate prin reglarea în sus a enzimelor mitocondriale cheie implicate în oxidarea lipidelor [22].

Mai mult, un alt efect bine cunoscut al hormonului de creștere este de a încetini descompunerea mușchilor scheletici în timpul postului (23). Teleologic vorbind, organismul secretă GH în perioadele de restricție calorică, în încercarea de a conserva mușchii scheletici în detrimentul oxidării crescute a grăsimilor pentru combustibil. Deci, în perioadele de restricție calorică, GH este responsabil pentru mai puțină dependență de glucoză și proteine ​​pentru energie, grăsimile fiind oxidate preferențial.