Hiperfenilalaninemia determină o encefalopatie cronică cu debut neonatal ca urmare a defectelor metabolismului fenilalaninei, inclusiv deficiența fenilalaninei hidroxilazei (PAH), deficienței de sinteză a tetrahidrobiopterinei (BH4) și a deficienței GTP ciclohidrolazei (GTPC).

prezentare

Termeni asociați:

  • Fenilcetonurie
  • Fenilalanină
  • Handicap intelectual
  • Microcefalie
  • Deficiență mentală
  • Proteină
  • Mutaţie
  • X întârziere mentală legată
  • Paraplegie spastică

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Encefalopatii metabolice perinatale

Hiperfenilalaninemia

Hiperfenilalaninemia determină o encefalopatie cronică cu debut neonatal ca urmare a defectelor metabolismului fenilalaninei, incluzând deficiența fenilalaninei hidroxilazei (PAH), deficienței de sinteză a tetrahidrobiopterinei (BH 4) și deficienței GTP ciclohidrolazei (GTPC). În fenilcetonuria clasică (PKU) cauzată de deficit de HAP, nivelurile plasmatice de fenilalanină depășesc 1000 µM, iar activitatea PAH în biopsia hepatică este grav deficitară. Hiperfenilalaninemia non-PKU este o formă mai ușoară, cu fenilalanină plasmatică mai mică de 1000 µM și activitate PAH mai puțin severă. Simptomele clinice în PKU clasic netratat includ iritabilitate, hiperkinezie, microcefalie dobândită și deficit cognitiv sever. Sugarii cu deficit de GTPC au o encefalopatie cronică cu debut neonatal, cu hipotonie severă, disfuncție bulbară și convulsii. Tratamentul cu L-DOPA a fost benefic la unii pacienți. Diagnosticul se face prin screening-ul metabolic nou-născut urmat de cuantificarea fenilalaninei și tirozinei plasmatice și a metaboliților biopterinei urinare și LCR. Tratamentul implică restricția dietetică a fenilalaninei și înlocuirea folatului și BH4 la pacienții cu tulburări BH4.

Aminoacidopatii și acidopatii organice, defecte ale enzimelor mitocondriale și alte erori metabolice

EPIDEMIOLOGIE ȘI FACTORI DE RISC

Hiperfenilalaninemia datorată deficitului de BH 4 este rară și reprezintă 2% din toate cazurile de PKU. O bază de date internațională în 1995 pentru metabolismul BH4 anormal a indicat următoarele 43: 12 pacienți cu deficit de GTP - CH, 182 cu deficit de 6PTS, 87 cu deficit de DHPR și 12 cu deficit de PCD. Frecvența generală este estimată la 1 din 10 6 nașteri. În unele părți ale lumii aceste defecte apar mai frecvent (de exemplu, 10% în Italia, 15% în Turcia, 19% în Taiwan și 68% în Arabia Saudită).

Deficiențe de tetrahidrobiopterină, tirozină hidroxilază și decarboxilază L-aminoacid aromatic

BH4 Deficiențe

Hiperfenilalaninemia poate fi corectată folosind o dietă scăzută de fenilalanină sau, în deficiențe de GTP ciclohidrolază, 6PTPS și pterină 4α-carbinolamină, prin administrarea de BH4 oral (0,5-40 mg/zi). BH4 este de obicei ineficient în deficiența DHPR. Deficitul de neurotransmițător central este corectat prin administrarea orală a precursorilor, L-dopa (2-20 mg/kg/zi) și 5HTP (0,8-12 mg/kg/zi), împreună cu carbidopa (0,3-4,0) mg/kg/d). Dozele inițiale trebuie să fie mici, cu monitorizarea clinică a efectului terapeutic. Simptomele adverse datorate supra-tratamentului sunt uneori similare cu simptomele bolii, prin urmare monitorizarea prin măsurarea nivelurilor de LCR de HVA și 5HIAA este crucială. Acidul folinic (3 mg/zi) trebuie administrat în deficit de DHPR, cu niveluri de CSF 5-metiltetrahidrofolat măsurate în același timp cu metaboliții neurotransmițător pentru a asigura adecvarea dozei.

Sistemul nervos autonom: Prezentare generală

Tetrahidrobiopterină

Hiperfenilalaninemia (HPA) și fenilcetonuria (PKU) sunt rezultatul acțiunii enzimatice afectate a fenilalaninei-4-hidroxilazei (PAH). Cu toate acestea, la baza defecțiunii PAH se află o serie de mecanisme directe și indirecte legate în cele din urmă de deficiența de tetrahidrobiopterină (BH4). BH4 este un cofactor pentru HAP, tirozin-3-hidroxilază (TH) și triptofan-5-hidroxilază (TPH). Hidroxilarea afectată a tirozinei și triptofanului duce la deficiențe de catecolamină și serotonină. Determinarea pterinelor și a metaboliților neurotransmițătorilor în LCR este esențială în stabilirea unui plan de tratament precoce.

Caracteristicile clinice, împreună cu criteriile biochimice specifice, disting variantele bolii. Termenii „sever” (tipic, general) și „ușor” (atipic, periferic, parțial) sunt folosiți pentru a descrie simptomele și indică necesitatea tratamentului cu precursori ai neurotransmițătorului. Este posibil ca simptomele să nu fie evidente în primele câteva săptămâni de viață, dar sunt de obicei evidente până în a patra lună. Formele severe de deficit de BH4 se manifestă ca întârziere mentală, anomalii ale tonusului și posturii, convulsii, somnolență, iritabilitate, diskinezii, hipersalivare și dificultăți la înghițire și hipertermie intermitentă fără infecție subiacentă. Simptomele neurologice pot urma un model diurn, fiind cele mai grave seara și mai puțin deranjante dimineața după odihnă și reaprovizionarea precursorului neurotransmițătorului.

Deficitul de cofactor este atribuibil mutațiilor genetice ale enzimelor responsabile de biosinteza sau regenerarea BH4. Aici, concentrarea este limitată la căile metabolice defecte care cauzează deficiența catecolaminei. Înlocuirea catecolului constă de obicei în droxidopa, cu carbidopa adăugată pentru a inhiba producția de DA periferică. Nivelurile de fenilalanină plasmatică necesită o atenție deosebită atunci când se administrează terapia neurotransmițătorului, deoarece concentrațiile mari de fenilalanină pot împiedica transportul membranei precursor sau pot concura cu tirozina.

Forma HPA întâlnită cel mai mult este deficitul de 6-piruvil-tetrahidropterină sintază (PTPS), care prezintă, de asemenea, cea mai mare cantitate de variabilitate genetică. Peste 50% din deficiențele de BH4 sunt PTPS și aproximativ 80% dintre persoanele afectate au forma severă a bolii. Expresia fenotipică reflectă în mod obișnuit activitățile enzimatice homozigote, compuse și obligatorii. Mutațiile genei PTS au fost localizate la toți cei șase exoni și, în general, duc la un produs enzimatic deficitar sau inactiv. O excepție este mutantul K129E, care demonstrează activitatea enzimatică crescută într-o manieră specifică celulei in vitro, sugerând că modificarea posttranslațională joacă un rol în inducerea limitelor superioare ale performanței enzimei.

Analiza pterinelor urinare dezvăluie că PTPS sever produce cea mai mare cantitate de neopterină a deficiențelor BH4, în timp ce nivelurile în formă ușoară sunt comparabile cu profilul de deficit de pterină-4α-carbinolamină dehidratază (PCD). Metaboliții neurotransmițătorilor sunt adesea normali în LCR la persoanele cu versiunea ușoară, deoarece sunt în forma intermediară mai rară a deficitului de PTPS, în timp ce concentrațiile urinare de pterină sunt similare cu soiul sever. Simptomele mai ușoare se pot agrava odată cu vârsta, iar nivelul neurotransmițătorului LCR, deși este normal la scurt timp după naștere, scade în conformitate cu declinul neurologic.

Majoritatea pacienților cu deficit de dihidropteridin reductază (DHPR) nu are în totalitate activitate enzimatică sau cam așa. Astfel, majoritatea pacienților au fenotipul sever. Aproximativ jumătate se găsesc în sudul Europei. Din nou, mutațiile sunt distribuite destul de uniform în întreaga genă, iar majoritatea sunt de tipul sensului. Nivelurile de biopterină în urină sunt mai mari decât în ​​orice alt deficit de BH4, iar sinteza pterinei în general este crescută din cauza lipsei de inhibare a feedback-ului GTP ciclohidrolazei I (GTPCH). Neopterina este normală sau ușor crescută. Profilul metabolic al neurotransmițătorului CSF este similar cu deficitul sever de PTPS, cu niveluri de HVA mai mari de două ori decât cele ale acidului 5-hidroxiindoleacetic (5HIAA). O consecință fără legătură a deficitului de DHPR este epuizarea centrală a folatului, presupusă a fi datorată acumulării de 7,8-dihidrobiopterină care interferează competitiv cu reducerea acidului 7,8-dihidrofolic la acidul tetrahidrofolic activ.

Ambele deficit de GTP ciclohidrolază I (GTPCH) și PCD sunt relativ rare în comparație cu alte soiuri de boală BH4, primele fiind oarecum variabile din punct de vedere clinic, dar, în general, mai severe. Pterinele sunt practic nedetectabile în urină de la pacienții cu GTPCH, deoarece enzima participă la sinteza precoce a pterinei, în timp ce neopterina este crescută în PCD. În LCR, pterinele urmează o tendință similară, deși atât neopterina, cât și biopterina sunt crescute în PCD. Metaboliții neurotransmițătorilor sunt sub normal și în ambele tulburări.

Fenilcetonurie (PKU)

Tulburări ale biopterinei

Hiperfenilalaninemia neonatală poate fi rareori rezultatul unor defecte autosomale recesive în sinteza sau reciclarea BH4, un cofactor esențial în reacția PAH. Până la 1% sau 2% dintre pacienții cu hiperfenilalaninemie au un defect al uneia dintre cele patru enzime responsabile de menținerea nivelurilor de BH4. Guanozin trifosfat ciclohidrolază I (GTPCH) și 6-piruvil-tetrahidrobiopterină sintază (PTPS) sunt enzime esențiale pentru biosinteza BH4, în timp ce pterin-4 α-carbinolamină dehidrataza (PCD) și dihidropteridin reductaza (DHPR) sunt reciclate pentru BH. O formă autosomală dominantă a deficitului de GTPCH (distonie dopa-receptivă, boala Segawa și distonie progresivă ereditară) se prezintă cu distonie, dar nu este asociată cu niveluri crescute de fenilalanină. Deoarece tirozina și triptofan hidroxilazele necesită, de asemenea, BH4 pentru buna funcționare, aceste tulburări duc, de asemenea, la deficiențe ale neurotransmițătorilor l-dopa și 5-hidroxitriptofan (5-HTP). Hiperfenilalaninemia, în asociere cu deficitele de neurotransmițător, provoacă manifestări neurologice asociate cu defectele în sinteza și reciclarea BH4.

Toți copiii cu hiperfenilalaninemie persistentă trebuie să fie supuși screening-ului pentru tulburările biopterinei prin măsurarea nivelului metaboliților pterinei (neopterină și biopterină). Pacienții cu deficit de GTPCH au scăzut excreția urinară atât a neopterinei, cât și a biopterinei. În deficitul de PTPS, neopterina este crescută și biopterina scade, rezultând un raport neopterină foarte mare: biopterină. Raportul neopterină: biopterină în deficitul de PCD este, de asemenea, crescut, dar nu în aceeași măsură ca în deficitul de PTPS. În deficiența PCD, trăsătura caracteristică este prezența primapterinei (7-biopterină) în urină. În deficiența DHPR, procentul de biopterină este crescut (> 80% în majoritatea cazurilor) și măsurarea activității DHPR în pete de sânge uscate neonatale este utilizată pentru diagnostic. Analiza pterinei urinare și screeningul activității DHPR trebuie efectuate la începutul tratamentului unui nou pacient cu hiperfenilalaninemie persistentă sau aceste tulburări pot fi ratate.

Pacienții netratați dezvoltă de obicei manifestări neurologice până la 4 luni, deși simptomele pot apărea în perioada neonatală. Manifestările clinice includ deteriorare neurologică progresivă, microcefalie, tulburări de mișcare, convulsii, tulburări ale tonusului, spasme oculogice, dificultăți de înghițire, hipersalivare, hipertermie și eczeme. Există forme tranzitorii ale deficiențelor PTPS și PCD. Important, astfel de simptome pot apărea chiar dacă nivelul fenilalaninei din sânge este menținut în domeniul terapeutic pentru PKU cu deficit de PAH clasic.

Obiectivele terapiei sunt reducerea nivelului de fenilalanină la un interval acceptabil (120-360 μM) prin restricție dietetică și corectarea deficiențelor neurotransmițătorului cu suplimente exogene. În consecință, pacienților li se administrează supliment BH4 și se administrează L-dopa și 5-HTP, în doze care sunt determinate pentru fiecare pacient. Agenții adjuvanți (de exemplu, carbidopa și l-deprenil), care reduc catabolismul l-dopa și 5-HTP, pot fi adăugați la protocolul terapeutic pentru a permite utilizarea unor doze mai mici de acești compuși. Măsurarea nivelurilor de metaboliți ai neurotransmițătorului lichidului cefalorahidian (acid homovanilic și acid 5-hidroxiindo-lacetic) este utilă în monitorizarea eficacității tratamentului.

Efectele secundare ale terapiei includ coreoatetoza și distonia, care sunt, de asemenea, caracteristici ale tulburărilor de bază. Tahicardia, diareea și anorexia sunt asociate cu administrarea 5-HTP. Concentrația scăzută de acid folic al lichidului cefalorahidian este prezentă de obicei în deficiența DHPR și este tratată prin suplimentarea cu acid folinic. Funcția neurologică se poate îmbunătăți odată cu terapia, dar prognosticul general pentru aceste tulburări este în mare parte necunoscut. Există forme ușoare de deficiențe DHPR, PTPS și PCD, iar unele forme de deficiențe PTPS și PCD pot fi tranzitorii.

Tulburări metabolice moștenite asociate cu simptome extrapiramidale

Harvey S. Singer MD,. Joseph Jankovic MD, în Tulburări de mișcare în copilărie, 2010

Tratament

Terapia pentru defectele hiperfenilalaninemiei BH4 include o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină, corectarea deficitelor centrale de monoamină și prevenirea deficitului de folat. BH4 oral (5 mg/kg) va corecta metabolismul periferic al fenilalaninei atunci când defectul nu se datorează unui deficit de DHPR. Tratamentul deficitelor centrale de monoamină se realizează prin utilizarea carbidopa/levodopa (vezi capitolul 10 și apendicele A pentru dozare) și 5-hidroxitriptofan în combinație cu inhibitori de carbidopa și catecol-O-metiltransferază (COMT), deoarece BH4 nu traversează cu ușurință bariera hematoencefalică. Terapia cu acid folinic adică se folosește leucovorina. Dacă răspunsul este suboptim, poate fi utilă puncția lombară de urmărire pentru nivelurile de folat de LCR și se recomandă monitorizarea folatului de LCR.

Metabolismul aminoacizilor

92.1.4 Defecte în metabolismul biopterinei

Nu toți copiii cu hiperfenilalaninemie persistentă au un defect primar în gena PAH. Aproximativ 1% dintre sugari constatați cu niveluri persistente de fenilalanină peste 600 μM (10 mg%) vor suferi de deteriorări neurologice, în ciuda restricției adecvate și în timp util a aportului de fenilalanină. Majoritatea acestor copii nu au niveluri adecvate de tetrahidrobiopterină, datorită fie unui defect al biosintezei dihidrobiopterinei, fie unui deficit de DHPR (vezi Figura 92-1) (36). Tetrahidrobiopterina este un cofactor indispensabil pentru activitatea PAH și servește ca un cofactor esențial pentru reacțiile de tirozină și triptofan hidroxilază. Activitatea scăzută a acestor două enzime are ca rezultat niveluri scăzute de doi neurotransmițători în creier: dopamină și serotonină (37), rezultând leziuni neurologice, întârziere mintală și, în multe cazuri, moarte. Tulburările care implică sinteza sau regenerarea biopterinei au fost numite „PKU atipice sau maligne (sau hiperfenilalaninemie)”.

Sinteza in vivo a cofactorului activ, BH4, se realizează prin activitatea secvențială a GTP ciclohidrolazei (GTP-CH), 6-piruvoyltetrahidropterin sintazei (PTPS) și sepiapterin reductazei (SR). Aproximativ 60% dintre pacienții cu tulburări documentate ale metabolismului biopterinei au un deficit de PTPS (38). Majoritatea restului prezintă defecte în reciclarea BH2 la BH4 de către DHPR și pterin-4α-carbinolamină dehidratază (PCD) (vezi Figura 92-1).

Teratologia în secolul XX Cauzele de mediu ale malformațiilor congenitale la om și modul în care acestea au fost stabilite

14.1.11.1 Studii de administrare a antagonistilor

Rezultatele sarcinii ale hiperfenilalaninemiei materne la animalele de laborator au fost studiate, folosind mai multe mijloace pentru a produce starea maternă. O dietă care conține L-fenilalanină hrănită maimuțelor rhesus pe parcursul sau în etapele ulterioare ale sarcinii a cauzat diferite grade de dezechilibru chimic. Niciunul dintre nou-născuți nu a avut malformații congenitale grave și, deși au fost întârziați la creștere, proporțiile capului și corpului au fost adecvate vârstei, iar dezvoltarea postnatală a fost normală (Kerr și colab., 1968). În mod similar, rezultatele au fost negative într-un studiu efectuat pe maimuțe hrănite cu antagonistul p-clorofenilalaninei pe lângă L-fenilalanină (Pueschel și colab., 1985).

Toate celelalte experimente in vivo au fost făcute cu șobolani și șoareci. L-fenilalanina și antagonistul mai puțin toxic al DL-metilfenilalaninei au fost administrate subcutanat șobolanilor însărcinați zilnic în timpul etapei fetale (Spero și Yu, 1983). Creierul fetal târziu a avut o întârziere a creșterii, care aparent a fost depășită rapid și nu mai este prezentă o săptămână postnatală. Nu s-au menționat efectele asupra greutății corporale și nici malformațiile congenitale. Cu toate acestea, nu ar fi de așteptat ca malformațiile majore să fi fost induse, deoarece tratamentul a fost fugit după perioada embrionară.

Într-un alt studiu, șobolanii gravizi au fost perfuzați continuu subcutanat cu L-fenilalanină cu sau fără p-clorofenilalanină începând cu a 9-a zi de gestație, adică în timpul embriogenezei (Loo și colab., 1984). În ciuda tratamentului în acest moment vulnerabil, aparent nu s-au produs malformații congenitale. Singurul efect care pare a fost reducerea emisferelor cerebrale neonatale și a greutății corporale, dar dacă acestea au dispărut odată cu trecerea timpului, nu sa precizat.

Într-o altă variantă, fenilalanina plus antagonistul metilfenilalaninei au fost încorporați în pelete și hrăniți șobolanilor însărcinați de la concepție sau a 12-a zi de gestație (Brass și colab., 1982). Activitatea fenilalaninei hidroxilazei hepatice materne a fost redusă, iar fenilalanina plasmatică a crescut, iar sângele și creierul fetal au avut concentrații susținute de fenilalanină. Cu toate acestea, descendenții nu au avut malformații anatomice evidente. Din nou, singurul efect a fost reducerea greutății la naștere, care a dispărut în general în momentul înțărcării.

Distonie

24.4.1.3 DYT5b (Sepiapterin Reductaza)

În general, lipsa hiperfenilalaninemiei distinge deficiența de sepiapterin reductază de alte tulburări autozomale-recesive ale sintezei BH4 (Bonafé și colab., 2001). În medie, manifestările clinice sunt mai severe decât cele asociate cu deficit de GCHI. Spectrul bolii include întârziere cognitivă, crize oculogice, microcefalie, hiperactivitate, hipersomnolență, parkinsonism, distonie, tremor, convulsii și, dacă nu este tratat, retard mental. Debutul poate apărea în copilărie. Au fost raportate mai multe mutații homozigote și compuse heterozigoice noi, site-ul de îmbinare, prostii și mutații de schimbare a cadrelor în SPR din 2001 (Lohmann și colab., 2012). În cazuri rare, deficitul de sepiapterin reductază poate fi autosomal dominant (Steinberger și colab., 2004).