Știința neuroendocrină

Editat de
Mitsuhiro Kawata

Universitatea de Medicină Prefecturală din Kyoto, Japonia

Revizuite de
Tatsushi Onaka

Universitatea Medicală Jichi, Japonia

Mari Szuki

Institutul Național de Absolvenți pentru Studii Politice, Japonia

Afilierile editorului și ale recenzenților sunt cele mai recente oferite în profilurile lor de cercetare Loop și este posibil să nu reflecte situația lor în momentul examinării.

neuroștiința

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Revizuieste articolul

  • 1 Centre Hospitalier Sainte-Anne (CMME), Paris, Franța
  • 2 UMR-S 894, Institutul Național al Sănătății și Cercetării Medicale, Centrul de Psihiatrie și Neuroștiințe, Paris, Franța
  • 3 Universitatea din Paris Descartes, Sorbona Paris Cité, Paris, Franța
  • 4 CB Casa Solenn-Casa Adolescenților, Spitalul Cochin, Paris, Franța
  • 5 Institutul Național al Sănătății și al Cercetării Medicale U982, Laboratorul de diferențiere și comunicare neuronală și neuroendocrină, Institutul de cercetare și inovare în biomedicină, Rouen, Franța
  • 6 Universitatea Normandia, Caen, Franța
  • 7 Universitatea din Rouen, Rouen, Franța
  • 8 Departamentul de psihiatrie pentru adolescenți și tineri, Institut Mutualiste Montsouris, Paris, Franța
  • 9 CESP, Institutul Național al Santei și al Cercetării Medicale, Université Paris-Descartes, USPC, Paris, Franța
  • 10 Universitatea Reims, Champagne-Ardenne, Laboratoire Cognition, Santé, Socializare (C2S) -EA 6291, Reims, Franța
  • 11 Institut National de la Santé și de la Recherche Médicale U1073 IRIB Normandy University, Rouen, Franța
  • 12 Facultatea de Medicină-Farmacie, Rouen, Franța
  • 13 Universitatea din Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, Institutul Național al Sănătății și al Cercetării Medicale U1179, echipă Inovatori terapeutici și tehnologii aplicate cu neuromotori ai problemelor, UFR des Sciences de la Santé Simone Veil, Montigny-le-Bret
  • 14 Departamentul de Medicină (Unitatea de nutriție), Spitalul Raymond Poincaré, Asistență publică - Spitale din Paris, Garches, Franța
  • 15 Institutul de Farmacologie Moleculară și Celulară, UMR6097, Centrul Național al Cercetării Științifice, Valbonne, Franța
  • 16 Universitatea din Lille, Inserm, CHU Lille, UMR-S 1172 - JPArc - Centrul de cercetare Jean-Pierre AUBERT Neurosciences and Cancer, Lille, Franța

Anorexia nervoasă (AN) este definită în mod clasic ca o afecțiune în care o greutate corporală anormal de scăzută este asociată cu o teamă intensă de a câștiga în greutate și conștiențe distorsionate în ceea ce privește greutatea, forma și dorința de subțire. Acest articol trece în revistă dovezile recente din fiziologie, genetică, epigenetică și imagistica creierului care permit să se considere AN ca o anomalie a căilor de recompensă sau o încercare de a păstra homeostazia mentală. Un accent special este pus pe rezistența la ghrelino și importanța peptidelor orexigenice ale hipotalamusului lateral, a microbiotei intestinale și a unei tulburări disimune a semnalizării neuropeptidice. De asemenea, sunt discutate procese fiziologice, secundare factorilor de bază și de vulnerabilitate premorbidă - „bazele pondero-nutriționale-de hrănire”.

Introducere

Anorexia nervoasă (AN) este o tulburare de alimentație definită ca o greutate corporală anormal de scăzută asociată cu o teamă intensă de a lua în greutate și cogniții distorsionate în ceea ce privește greutatea, forma și dorința de slăbire (American Psychiatric Association, 2013). Această tulburare are o rată de prevalență de 12 luni de 0,4% în rândul femeilor și se caracterizează prin cea mai mare rată a mortalității dintre toate tulburările psihiatrice (Harris și Barraclough, 1998) și rate de recădere excepțional de ridicate (Zipfel și colab., 2000).

Modelul 1: Anorexia nervoasă este o cale anormală a recompenselor: dovezi din fiziologie, genetică, epigenetică și imagistica creierului

De trei decenii, dovezile fiziologice susțin ipoteza că anorexia nervoasă (AN) poate fi considerată o dependență de foame, determinată de anomalii ale căii de recompensare a alimentelor. Noi instrumente din genetică moleculară și imagistica creierului au furnizat mai multe dovezi care susțin această ipoteză fiziopatologică.

Numeroase neuropeptide opioide au fost identificate și caracterizate ca fiind implicate în reglarea funcțiilor vitale, cum ar fi apetitul și reproducerea, conferindu-le proprietăți de recompensare, aparent la fel de dependente ca opiaceele exogene (Le Merrer și colab., 2009). Teoria dependenței în tulburările de alimentație este, prin urmare, susținută de faptul că atât disfuncția poftei de mâncare (înfometarea și durerea), cât și activitatea fizică intensă stimulează activitatea endorfinei la 80% dintre pacienții cu AN (Kaye și colab., 1989). În 1982, Kaye și colab. a raportat că activitatea opioidă din lichidul cefalorahidian a fost semnificativ mai mare la pacienții cu AN subponderali comparativ cu martorii. În contrast, această activitate scade la pacienții cu AN cu o greutate restabilită sau în cazurile recuperate comparativ cu martorii (Kaye și colab., 1982). Mai mult, nivelurile plasmatice de codeină și morfină au fost raportate ca fiind semnificativ crescute la pacienții cu AN comparativ cu un grup de control (Marrazzi și colab., 1997). Acești opioizi endogeni ar putea fi eliberați în timpul primelor diete, controlul feedback-ului opioidelor consolidând apoi procesul asociat de foame la unii subiecți cu risc. Într-adevăr, endorfinele periferice pot favoriza supraviețuirea în condiții de foame prin conservarea nutrienților și a apei și prin scăderea activităților care consumă energie (Margules, 1979).

Interesant este că unul dintre primele studii de legare a genomului AN, efectuat în 37 de familii de AN, a identificat un vârf semnificativ pe cromozomul 1p33-36, conținând HTR1D și OPRD1 gene, respectiv codificatoare pentru receptorul serotoninei 1D și receptorul delta opioid. Mai mult, variante individuale și haplotipuri în ambele HTR1D și OPRD1 genele au fost asociate cu AN într-un studiu de genă candidat efectuat pe 191 de pacienți cu AN și 98 de martori (Bergen și colab., 2003). Rolul OPRD1 gena din anorexia nervoasă a fost replicată într-un studiu independent care a comparat 226 de pacienți cu AN cu 678 de controale (Brown și colab., 2007). În cele din urmă, un studiu de asociere la nivel de genom efectuat pe 1033 pacienți cu AN vs. 3733 controale au confirmat că o variantă comună a OPRD1 gena este într-adevăr asociată cu AN (Wang și colab., 2011), deși nu în GWAS mai recentă care a fost efectuată pe un eșantion mai mare (Boraska și colab., 2014).

În concluzie (Figura 1), propunem că anorexia nervoasă rezultă din neregularea (reglările) echilibrului dintre intrare (hrănire/foamea) și ieșire (exercițiu excesiv), de asemenea la nivelurile genetice și/sau epigenetice ale genelor dopaminei implicate în (1) circuitele de recompensă, situate în striatul ventral și (2) mecanismul de reglare a alimentelor, situat în hipotalamus, pentru a modifica aceste procese și pentru a conferi dependență de foame.

Figura 1. Modul în care factorii genetici și epigenetici ar putea influența riscul și/sau menținerea comportamentelor anorexice (conducerea pentru o subțire suplimentară în timp ce este subponderală).

Modelul 2: Anorexia nervoasă este o rezistență specifică pentru grelină?

Pacienții cu AN prezintă modificări în eliberarea hormonilor implicați în metabolismul energetic și reglarea comportamentului alimentar (Germain și colab., 2007; Hasan și Hasan, 2011). În special, nivelurile plasmatice de grelină, un hormon orexigenic eliberat în mare parte din stomac (Cummings și colab., 2001), sunt crescute (Germain și colab., 2009, 2010). O astfel de creștere pare paradoxală în lumina consumului restrâns adoptat de acești pacienți, dar poate fi adaptată printr-un mecanism de feedback din cauza lipsei de nutrienți. Mai multe grupuri au propus conceptul de ghrelino-rezistență care reflectă incapacitatea creșterii grelinei de a induce apetitul la pacienții cu AN, creând astfel un cerc vicios metabolic menținut de comportamentul lor de restricție alimentară. În acest context, sistemul de grelină ar trebui considerat ca o țintă terapeutică valoroasă în tulburările alimentare.

Grelina este derivată dintr-o prohormonă unică care codifică diferite peptide implicate în comportamente orientate spre hrănire

Printre factorii periferici sensibili la semnalele nutriționale, hedonice și emoționale, preprogrelinul este un prohormon unic care codifică mai multe peptide cu eterogenitate structurală și funcțională (Hassouna și colab., 2010). Grelina este sintetizată din stomac (Kojima și colab., 1999; Tomasetto și colab., 2000) și a fost identificată inițial ca un ligand endogen pentru receptorul secretagog al hormonului de creștere (GH) (GHS-R1a). În plus față de efectul său primar de secretagog GH (Tolle și colab., 2001), grelina exercită efecte pleiotrope atât periferic, cât și central (Figura 2), inclusiv modularea sistemului de recompensă dopaminergică (pentru o revizuire vezi Méquinion și colab., 2013).). Alte variante naturale de grelină sunt desacil ghrelin (DAG), care este forma cea mai abundentă în plasmă și reprezintă 80-90% din grelina totală (Kojima și Kangawa, 2005) și obestatin, o altă peptidă bioactivă descrisă inițial pentru acțiunile sale anorectice. la rozătoare (Zhang și colab., 2005).

Figura 2. Efectele fiziologice principale ale hormonului orexigenic grelină. În anorexia nervoasă, unele dintre simptomele descrise clasic s-ar putea datora unei rezistențe sau insensibilității la efectul de grelină (în pătrate roșii). AG, acil ghreline; BBB, barieră hematoencefalică; DA, dopamina; OAG, diacil grelină; GH, hormon de creștere; GHS-R, receptor de grelină; CAPRĂ, grelină O-aciltransferază; IGF-1, factorul de creștere a insulinei 1; VTA, zona tegmentală ventrală.

Dovezi clinice ale rezistenței la grelino

Nivelurile plasmatice de acilgrelină (AG) sunt crescute în AN cu un tip restrictiv pur (AN-R) (Germain și colab., 2009, 2010). Investigațiile efectelor farmacologice ale grelinei la pacienții cu AN nu sunt încă concludente. Într-adevăr, perfuzia intravenoasă de grelină pe parcursul a 5 ore nu a indus modificări clare ale consumului de alimente, ci a crescut somnolența (Miljic și colab., 2006). O senzație de foame a fost prezentată la șase din nouă pacienți cu AN după o injecție intravenoasă în bolus de 1 mg/kg de grelină (Broglio și colab., 2004) în mod similar cu subiecții normali (cinci din cei șapte respondenți). Un alt studiu a demonstrat că administrarea de grelină (3 mg/kg) de două ori pe zi a scăzut simptomele gastro-intestinale și a crescut senzațiile de foame și aportul zilnic de energie (12-36%) la cinci pacienți cu AN (Hotta și colab., 2009). În aceste studii pilot, efectul adevărat al grelinei rămâne dificil de evaluat din cauza lipsei unor controale adecvate, a numărului mic de pacienți tratați, a dificultăților de a evalua în mod corespunzător motivația reală a pacienților de a mânca și calea și frecvențele grelinei și/sau administrarea agoniștilor (Ueno și colab., 2010).

Dacă Ghrelino-Resistance există, unde și cum se întâmplă?

Incapacitatea pacienților cu AN-R de a răspunde la niveluri ridicate de grelină s-ar putea datora: capacității reduse de a fi transportat către ținte centrale din cadrul hipotalamusului (Schaeffer și colab., 2013); o sensibilitate sau funcție GHS-R redusă; o dereglare a neuronilor hipotalamici NPY/AgRP și POMC, ținte directe sau indirecte ale efectelor de grelină, exercitând acțiuni opuse asupra consumului de alimente (Denis și colab., 2014); o modificare a semnalizării cu grelină pe neuronii dopaminergici, în zona tegmentală ventrală (VTA) (Abizaid și colab., 2006), o structură implicată în comportamentul recompensă/locomoție și, respectiv, hipotalamusul pentru a modula apetitul (Jiang și colab., 2006; Kern și colab., 2012; Sharpe și colab., 2016).

Rezistența la grelino: antagonismul altor peptide derivate din grelină?

Ipoteza unei rezistențe la ghrelino în AN-R necesită dovezi suplimentare că (1) grelina endogenă este importantă în stimularea apetitului și (2) alte peptide derivate din grelină ar putea fi modulatori ai acțiunilor AG la modelele animale și pacienții cu AN.

La șoareci cu deficit total de grelină sau deficit selectiv de AG, consumul de alimente nu este redus (Sun și colab., 2003, 2004; Zigman și colab., 2005; Pfluger și colab., 2008; Zhao și colab., 2010). Acest lucru nu pare să susțină un rol cheie al AG în alimentația homeostatică. Cu toate acestea, consumul suprimat de alimente recompensante într-o paradigmă alimentară cu alegere liberă, lipsa hrănirii cu potențial indicativ și motivația suprimată pentru hrană într-un model de răspuns operant susțin mai degrabă rolul peptidelor endogene în consumul hedonic (Uchida și colab. 2013).

DAG poate fi un modulator important al apetitului prin contracararea acțiunilor AG, după cum s-a demonstrat după injecții centrale sau periferice (Asakawa și colab., 2005; Inhoff și colab., 2008). Interesant este faptul că șoarecii transgenici care supraexprimă DAG au redus semnificativ greutatea corporală, au scăzut aportul de alimente și masa de grăsime corporală și au scăzut moderat creșterea liniară în comparație cu șoarecii non-transgenici (Asakawa și colab., 2005). În plus, DAG exercită mai multe acțiuni biologice, independente de calea GHS-R, inclusiv reglarea homeostaziei glucozei și a metabolismului grăsimilor (Delhanty și colab., 2012, 2013). Deși s-a raportat inițial că obestatinul scade pofta de mâncare și creșterea în greutate, opunându-se astfel efectelor ghrelinului acționând asupra unui receptor orfan, GPR39 (Zhang și colab., 2005), au apărut rapid controverse cu privire la acțiunile anorexigenice ale acestei peptide prin GPR39 (Lauwers și colab., 2006; Chartrel și colab., 2007; Holst și colab., 2007; Zizzari și colab., 2007; Hassouna și colab., 2010, 2012). La pacienții cu AN-R, s-a constatat că obestatin și raportul grelină/obestatin scad, în timp ce acest raport nu a fost modificat la femeile subțiri din punct de vedere constituțional (Germain și colab., 2009, 2010). Astfel de modificări pot participa la restricția alimentară, în ciuda hiperglelinemiei observate la acești pacienți.

Alte mecanisme posibile pentru a explica rezistența la hrănire

Grelina ar putea avea, de asemenea, un impact asupra sistemelor non-homeostatice care implică mai ales sistemul mezo-cortico-limbic. Skibicka și colab. (2013) au demonstrat că creșterea semnificativă a comportamentului de motivare/recompensare a alimentelor observată după o injecție cu grelină în VTA este abolită printr-un pretratament cu antagonist al receptorului D1 sau D2, injectat în nucleul accumbens, principala țintă a neuronilor dopaminergici VTA. Această structură a creierului este, de asemenea, implicată în integrarea mesajelor din circuitele inhibitorii prefrontale. Într-adevăr, cortexul prefrontal este puternic activat la un pacient AN după prezentarea imaginilor alimentare, după cum s-a observat într-un studiu fMRI (Zhu și colab., 2012), iar modificările semnalizării serotoninergice/dopaminergice sunt descrise și la acești pacienți (Bailer și colab., 2007, 2013). La pacienții cu AN, un impact modificat al grelinei asupra sistemelor de recompensă ar putea modifica integrarea informațiilor legate de procesul emoțional asociat alimentelor. Datorită deficitului de date și a lipsei de informații clinice consistente, utilizarea modelelor animale pentru a analiza mai fin mecanismele de acțiune a grelinei la diferite niveluri ale sistemului creierului pare esențială.

De la clinici la bancă: ce putem învăța de la modelele de animale?

Concluzie: Anorexia nervoasă este o rezistență la grelino sau un răspuns metabolic adaptativ la denutriție?

Modelul 3: Anorexia nervoasă (AN) este o stimulare cronică a sistemului de recompense de către neuropeptidele orexigenice din zona hipotalamică laterală

Aici, vom prezenta pe scurt (Figura 3) cunoștințele actuale despre trei neuropeptide orexigenice produse de neuronii LHA în AN, adică orexinele, MCH și 26RFa.

Figura 3. Reprezentarea schematică a stimulării cronice ipotetice a neuropeptidelor orexigenice pe circuitul de recompensă în anorexia nervoasă. Pe scurt, o scădere a ingestiei de alimente induce o stimulare a activității neuronale a zonei hipotalamice laterale (LHA) care va elibera neuropeptidele orexinice orexine (ORX), hormonul de concentrare a melaninei (MCH) și 26R Fain zona tegmentală ventrală (VTA) . Acest lucru are ca rezultat o creștere a eliberării de dopamină (DA) în nucleul accumbens (NAc). La pacienții anorectici, această stimulare a sistemului de recompensă are ca rezultat aversiunea alimentară asociată cu o anxietate sporită care, la rândul său, va consolida scăderea aportului de alimente.

Orexinele

Orexinele sunt produse de Cuvinte cheie: tulburări de alimentație, adaptări ale sistemului de recompensare, microbiota, autoanticorpi, factori de susceptibilitate, homeostazie mentală

Citație: Gorwood P, Blanchet-Collet C, Chartrel N, Duclos J, Dechelotte P, Hanachi M, Fetissov S, Godart N, Melchior JC, Ramoz N, Rovere-Jovene C, Tolle V, Viltart O și Epelbaum J în numele Grupul GIR-AFDAS-TCA (2016) New Insights in Anorexia Nervosa. Față. Neuroști. 10: 256. doi: 10.3389/fnins.2016.00256

Primit: 25 februarie 2016; Acceptat: 23 mai 2016;
Publicat: 29 iunie 2016.

Mitsuhiro Kawata, Universitatea de Medicină Prefecturală din Kyoto, Japonia

Tatsushi Onaka, Universitatea de Medicină Jichi, Japonia
Mari Szuki, Institutul Național de Absolvenți pentru Studii Politice, Japonia