Flunarizina este un blocant al canalelor de calciu care poate provoca parkinsonism și efecte secundare extrapiramidale, precum și tremor.
Termeni asociați:
- Parkinsonism
- Propranolol
- Migrenă
- Amitriptilină
- Cinarizina
- Verapamil
- Topiramat
- Blocante beta
- Nimodipină
- Canal de calciu
Descărcați în format PDF
Despre această pagină
Durere de cap
Vincenzo Guidetti,. Cristiano Termine, în Manualul de neurologie clinică, 2010
Blocante ale canalelor de calciu
Flunarizina a fost studiată într-un studiu deschis pe 12 pacienți, 8 din 12 prezentând o reducere cu 75-100% a frecvenței cefaleei (Guidetti și colab., 1987a). Ulterior, a fost efectuat un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat cu flunarizină la 70 de copii (Sorge și colab., 1988). După 4 săptămâni de observație inițială fără medicamente, 35 de copii au primit flunarizină și 35 au primit placebo pe o perioadă de 12 săptămâni. După o spălare de 4 săptămâni, au încrucișat tratamentele pentru încă 12 săptămâni. În ambele grupuri, flunarizina a redus semnificativ frecvența (P Battistella și colab., 1990). După o perioadă de 4 săptămâni fără tratament medicamentos, 19 subiecți au primit placebo în timp ce 18 au primit nimodipină timp de 12 săptămâni. După o perioadă de spălare de 4 săptămâni, grupurile au schimbat terapia pentru încă 12 săptămâni. În prima perioadă de tratament, nu a existat nicio diferență între activ și placebo. În a doua perioadă de tratament, nimodipina s-a dovedit a avea un efect semnificativ mai mare decât placebo în ceea ce privește frecvența, în timp ce răspunsul a fost similar cu placebo în ceea ce privește durata atacurilor.
Cinarizina și flunarizina
Informatii generale
Cinarizina și flunarizina sunt derivați de piperazină cu proprietăți antihistaminice și activitate de blocare a canalelor de calciu [1-3]. Flunarizina este derivatul difluor al cinarizinei. Cinarizina este utilizată pentru a trata boala de mișcare.
Câteva studii clinice controlate de flunarizină la pacienții cu claudicație intermitentă au sugerat îmbunătățiri semnificative ale semnelor subiective și unele măsurători obiective. Eficacitatea sa la pacienții cu insuficiență cerebrovasculară nu a fost demonstrată în mod clar, dar utilizarea sa în prevenirea migrenei și a altor forme comune de cefalee a fost studiată pe larg. Mai multe studii dublu-orb controlate au sugerat că flunarizina într-o doză nu mai mare de 10 mg/zi reduce frecvența durerilor de cap [4-6]. Studiile clinice privind eficacitatea antiepileptică a flunarizinei au fost echivoce [7].
Cu o doză de întreținere de 10 mg/zi, principalele efecte adverse ale flunarizinei sunt somnolența, sedarea, oboseala și somnolența în primele zile, până la 10% dintre pacienți. În timpul tratamentului prelungit, unii pacienți observă dificultăți de somn, letargie și motivație redusă. O doză de 20 mg/zi sau mai mult poate provoca somnolență, transpirație crescută, edem periferic și oboseală [8].
Progrese recente în descoperirea și dezvoltarea modulatorilor de canal de calciu de tip N pentru tratamentul durerii
4.2.2 Structuri pe bază de piperazină
Trebuie remarcat faptul că, până în prezent, singura moleculă din eforturile timpurii de optimizare a coloanei vertebrale a difenilmetil piperazinei despre care sa raportat că realizează dezvoltarea în clinică este Z160. Într-adevăr, alte studii SAR și optimizarea în jurul fragmentului benzhidril al nucleului piperazinei din Z160 [118] nu au identificat molecule cu o potență sau selectivitate mai mare. Modificarea NP078585 pentru a produce (17), inclusiv înlocuirea grupărilor R1 și R3 pe regiunea benzii cu grupări terț-butil, substituirea S-metilului din inelul piperazinei adiacent linkerului benzoil și înlocuirea legăturilor aminice de ambele părți ale miezului piperazinei, rezultând cea mai puternică (40 nM IC50) și compuși selectivi (3600 de ori față de tipul L) cu cea mai mare selectivitate pe canalul HERG (> 100 de ori) [119] .
În urma eforturilor de screening de mare viteză, cercetătorii de la Abbott au presupus că o porțiune difenil lactamică poate acționa ca un înlocuitor bioisosteric pentru grupul difenilmetilpiperazină care fusese stabilit ca un factor determinant important al afinității de legare a canalelor de calciu. Pe baza acestei ipoteze, au fost pregătiți un număr de analogi benzidril piperazină care conțin difenil lactam, dintre care unii au demonstrat atât o activitate bună a canalului de calciu de tip N, cât și eficacitatea într-un model de capsaicină a hiperalgeziei secundare [120]. O moleculă derivată din această serie, A-1048400 (16), a fost caracterizată în continuare printr-o serie de modele de eficacitate electrofiziologică și non-clinică [120]. Aceste studii au arătat că A-1048400 posedă activitate sub-micromolară la canalele de calciu de tip N cu o potență de aproximativ cinci ori mai mare pentru starea inactivată a canalului. Această moleculă a demonstrat, de asemenea, activitate dependentă de stare atât pentru canalele de calciu de tip T, cât și pentru cele de tip P/Q cu potențe de
1 μM. În testele electrofiziologice, A-1048400 a demonstrat și blocul dependent de stare al canalelor de calciu de tip L, blocul fiind aproape echipotent cu cel de la canalele de tip N. Interesant este că selectivitatea farmacologică a acestei molecule atât pe relaxarea țesutului aortei de șobolan, cât și pe măsura hemodinamică a șobolanului a fost considerabil mai mare; cel puțin de 14 ori comparativ cu dozele eficiente în reducerea durerii nociceptive, inflamatorii și neuropatice.
