De la Universitatea McMaster, Spitalul General Hamilton, Hamilton, Canada.

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Obezitatea abdominală, caracterizată prin acumularea de țesut adipos visceral, este un factor de risc major pentru dezvoltarea hipertensiunii. 1,2 Obezitatea abdominală este, de asemenea, principalul factor de risc pentru rezistența la insulină și dezvoltarea diabetului de tip 2. 3 Hipertensiunea la persoanele obeze este, prin urmare, frecvent complicată de prezența concomitentă a dislipidemiei, hiperinsulinemiei, toleranței afectate a glucozei și a altor fațete ale sindromului metabolic. În plus, obezitatea abdominală este asociată cu o serie de anomalii funcționale și morfologice, inclusiv retenția de sodiu, creșterea debitului cardiac, hiperfiltrare renală, disfuncție endotelială, hipertrofie ventriculară stângă, microalbuminurie și markeri ridicați ai inflamației. 5.6 Prin urmare, nu este surprinzător faptul că obezitatea este un predictor important al morbidității și mortalității cardiovasculare generale. 1.2

Retenția de sodiu joacă un rol central în dezvoltarea hipertensiunii legate de obezitate (Figura). Astfel, indivizii obezi prezintă un răspuns natriuretic mai scăzut la o sarcină salină decât indivizii cu greutate normală. 7,8 Deși mecanismele prin care obezitatea modifică funcția renală nu sunt complet înțelese, rezultatele obținute atât din modelele animale, cât și din studiile la om sugerează că 3 factori sunt de o importanță deosebită: (1) creșterea activității simpatice renale; (2) activarea accidentală a sistemului renină-angiotensină (RAS); și (3) modificări structurale ale rinichiului în sine. 9 Prezenta revizuire discută despre importanța acestor factori în dezvoltarea hipertensiunii în obezitate și explorează rațiunea blocării angiotensinei în gestionarea hipertensiunii legate de obezitate.

există

Rezumatul mecanismelor prin care obezitatea induce hipertensiune arterială. POMC indică calea proopiomelanocortinei; SNS, sistemul nervos simpatic; RAAS, sistem renină-angiotensină-aldosteron. Adaptat din Sala JE. Rinichiul, hipertensiunea și obezitatea. Hipertensiune. 2003; 41: 625-633.

Mecanisme implicate în hipertensiunea arterială legată de obezitate

Activarea sistemului nervos simpatic

Există acum numeroase dovezi ale rolului sistemului nervos simpatic în dezvoltarea hipertensiunii legate de obezitate. 10-12 Studiile efectuate la animale și la om au arătat că creșterea în greutate în exces este asociată cu o activitate simpatică renală crescută, rezultând retenția de sodiu. 13-15 În schimb, la câini, denervarea renală a împiedicat retenția de sodiu și creșterea tensiunii arteriale asociate creșterii în greutate. 13

Dovezi recente sugerează că activarea simpatică asociată cu obezitatea este parțial mediată de hormonul leptin derivat din adipocite. 16.17 Leptina reglează echilibrul energetic prin scăderea poftei de mâncare și prin stimularea termogenezei. 18,19 La șobolanii Sprague-Dawley, s-a demonstrat că nivelurile crescute de leptină sporesc recircularea norepinefrinei și, prin urmare, activitatea nervoasă simpatică a țesutului adipos maro, la rinichi și membrele posterioare. 20 Infuzia de leptină în artera carotidă a crescut, de asemenea, tensiunea arterială și ritmul cardiac la șobolani. 21 De asemenea, șoarecii transgenici care supraexprimă leptina de șoarece în ficat, în ciuda scăderii aportului de alimente și a pierderii în greutate, au arătat o creștere semnificativă a presiunii arteriale care a fost abolită prin blocarea simpatică. 22

La om, leptina plasmatică crește proporțional cu gradul de adipozitate. 23 O serie de studii raportează, de asemenea, că nivelurile plasmatice de leptină sunt crescute la persoanele hipertensive și sunt, de asemenea, asociate cu ritmul cardiac crescut, hiperinsulinemie, activitate crescută a reninei plasmatice și niveluri de aldosteron, precum și niveluri circulante de angiotensinogen (AGT). 24-27

Activarea RAS

Având în vedere că obezitatea este asociată cu retenția de sodiu și expansiunea volumului, chiar și nivelurile „normale” ale activității reninei la indivizii hipertensivi obezi trebuie considerate ca fiind „crescute”. Motivul acestei „creșteri” poate fi parțial atribuit stimulării eliberării de renină prin creșterea activității simpatice. 28,29 Astfel, studiile efectuate la câini au arătat că activarea sistemului simpatic pare să preceadă și ar putea conduce chiar la modificări ale RAS asociate cu hipertensiunea arterială legată de obezitate. Angiotensina II (Ang II) și hipertensiunea obezității par, de asemenea, să activeze neuronii în căile reflexe arteriale centrale, susținând în continuare un rol sinergic al Ang II și activitatea simpatică în hipertensiunea obezității. 31

Datele recente sugerează acum că activarea RAS în țesutul adipos poate reprezenta o legătură importantă între obezitate și hipertensiune. 32 Țesutul adipos este un important sit de producție al AGT. 33 Mai multe studii au raportat corelații între concentrațiile plasmatice de AGT, tensiunea arterială și indicele de masă corporală (IMC). 25,34,35 Șobolanii obezi Zucker au niveluri> 50% mai mari de expresie a ARNm AGT în țesutul adipos decât șobolanii slabi. 36 La om, s-a raportat că expresia mARN-ului AGT este mai mare în grăsimea viscerală decât în ​​grăsimea subcutanată. 37

Adipocitele secretă, de asemenea, adiponectină, o proteină plasmatică care este subregulată la persoanele obeze. 50 Adiponectina, care s-a dovedit a adera la endoteliul vascular rănit 51 și a regla în jos expresia moleculelor de aderență, 52 s-a dovedit, de asemenea, că sporește sensibilitatea la insulină și previne ateroscleroza. 53.54 Mai multe studii au raportat o relație inversă semnificativă între adipozitate și nivelurile adiponectinei plasmatice, iar nivelurile reduse de adiponectină sunt asociate cu expresia crescută a interleukinei-8 și factorul de necroză tumorală alfa-α în țesutul adipos 55.56 și cu niveluri ridicate de proteină C-reactivă . 57 Recent, s-a arătat că blocarea RAS fie cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ACEI), fie cu un blocant al receptorilor de angiotensină (ARB) a dus la o creștere substanțială a nivelurilor de adiponectină asociată cu o creștere a sensibilității la insulină. 58

Anomalii renale în hipertensiunea obezității

Țesutul adipos încapsulează aproape complet rinichii. La subiecții obezi, excesul de țesut adipos pătrunde în sinusurile medulare ale rinichilor, provocând compresie și presiuni intrarenale crescute. Această creștere a presiunii intrarenale poate afecta presiunea natriureză și poate contribui la hipertensiunea arterială legată de obezitate. Câinii și iepurii obezi prezintă un conținut crescut de glicozaminoglican și hialuronan, o componentă principală a matricei extracelulare renale medulare. 73,74 Această matrice extracelulară crescută crește presiunea țesuturilor interstițiale și solide, 9 contribuind eventual la reabsorbția sodică și la expansiunea volumului în obezitate.

Unde este dovada în ghidarea practicii clinice?

Astfel, multe studii recente de intervenție nu au fost concepute special pentru pacienții hipertensivi obezi. În studii precum CAptopril Prevention Project (CAPP), Intervenția ca obiectiv în tratamentul hipertensiunii arteriale (INSIGHT), studiul NORdic DILtiazem (NORDIL), Tratamentul optim al hipertensiunii arteriale (HOT) și studiul evaluării prevenirii rezultatelor inimii (HOPE), IMC mediu al pacienții hipertensivi nu au depășit 30 kg/m 2. 80 Deși acest lucru ar implica faptul că unii pacienți care au participat la aceste studii pot fi obezi, extrapolarea generală a acestor date, în special la pacienții cu un IMC> 35 kg/m 2, poate să nu fie justificată.

Cu toate acestea, mai multe linii de dovezi sugerează că agenții antihipertensivi care blochează RAS pot fi deosebit de benefici în tratarea pacienților hipertensivi obezi. 77.81 Obezitatea este asociată în mod obișnuit cu alte elemente ale sindromului metabolic, cum ar fi dislipidemia, diabetul de tip 2 sau microalbuminuria și studiile care implică populații de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu obezitate centrală și dislipidemie au arătat că inhibitorii RAS, precum ACEI și ARB, pot încetinește progresia bolii renale la acești pacienți. 82 Așa cum s-a subliniat, Ang II este, de asemenea, implicat în reglarea sintezei și stocării lipidelor în adipocite. 32 În plus, s-a constatat că genele reninei, receptorului AT1 și ale enzimei de conversie a angiotensinei sunt reglementate în mod semnificativ în sus în țesutul adipos al hipertensivelor obeze. 83 În mod clar, ar fi necesare studii la pacienți obezi nondiabetici pentru a stabili irevocabil utilizarea inhibitorilor RAS ca o strategie mai bună pentru prevenirea leziunilor renale, comparativ cu alte clase de antihipertensive.

Dovezi clinice cu ACEI

ACEI blochează conversia Ang I la Ang II. Eficacitatea ACEI pentru a îmbunătăți funcția cardiacă, renală și vasculară și efectele benefice ale acestora asupra complicațiilor cardiovasculare și a mortalității au fost bine documentate. 84 Blocarea RAS de către ACEI este cunoscută a se produce atât la nivel sistemic, cât și la nivelul țesuturilor și s-a demonstrat că restabilește capacitatea rinichilor de a excreta sare și apă, precum și de a controla hiperfiltrarea glomerulară. 85 Cu toate acestea, puține studii au abordat în mod specific utilizarea acestor agenți la pacienții obezi. O excepție notabilă este studiul Tratamentul la pacienții obezi cu hipertensiune arterială (TROPHY) 86, care a comparat eficacitatea și siguranța ACEI, lisinoprilului și a hidroclorotiazidei diuretice (HCTZ), administrată la diferite doze pentru hipertensivi obezi, într-o perioadă de 12 săptămâni., studiu multicentric, dublu-orb la 232 de pacienți hipertensivi cu un IMC de 27 până la 40 kg/m 2. Numărul persoanelor care răspund la tensiunea arterială a fost mai mare cu IECA (40% versus 33%, P 87 În studiul randomizat Fosinopril versus Amlodipină Evenimente cardiovasculare (FACET) la pacienții cu diabet zaharat noninsulin-dependenți cu hipertensiune arterială, ambele tratamente au scăzut glucoza serică de post, insulina serică și microalbuminuria cu magnitudini similare. 88 În ciuda reducerii ușor mai mari a tensiunii arteriale observată la amlodipină, pacienții randomizați la fosinopril au avut o incidență cu 51% mai mică a combinației de infarct miocardic acut, angină spitalizată și accident vascular cerebral (P= 0,03). În tratamentul antihipertensiv și de scădere a lipidelor pentru prevenirea procesului de atac de cord (ALLHAT), ACEI (lisinopril), diuretic (clorthalidonă) și tratamentele cu blocant al canalelor de calciu (CCB) (amlodipină) nu au rezultat o diferență a mortalității din toate cauzele fie la pacienții diabetici, fie la cei nediabetici. 89 Cu toate acestea, dezvoltarea diabetului la 11,6% dintre pacienții din grupul cu diuretice, comparativ cu doar 8,1% din grupul ACEI și 9,8% din grupul CCB, a ridicat îngrijorări cu privire la efectele potențiale pe termen lung ale incidenței crescute a diabetului, în special în pacienții supraponderali sau obezi cu risc crescut de diabet. 90,91

Studii clinice cu ACEI și ARB la pacienții cu complicații renale și/sau diabet de tip 2

Proces Populația pacientului Brațe de tratament N Punct final final Rezultate principale BL indică linia de bază; TA, tensiune arterială; CHD, boli coronariene; CI, interval de încredere; conc, concentrare; Cr, creatinină serică; CV, cardiovascular; MA, microalbuminurie; MI, infarct miocardic; N, numărul pacienților înrolați; UAER, excreția de urină albumină; wk, săptămâni; NIDDM, diabet zaharat noninsulin-dependent; ALLHAT, tratament antihipertensiv și de scădere a lipidelor pentru a preveni procesul de atac de cord; ABCD, control adecvat al tensiunii arteriale în diabet; FACET, Fosinopril vs Amlodipină Evenimente cardiovasculare Test randomizat; Speranță, studiu de evaluare a prevenirii rezultatelor inimii; IRMA, IRbesartan la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu studiu MicroAlbuminuria; IDNT, Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; LIFE, Losartan Intervention pentru reducerea punctului final în studiul hipertensiunii; MARVAL, Reducerea MicroAlbuminuriei cu studiu VALsartan; UKPDS, UK Prospective Diabetes Study; RENAAL, reducerea punctelor finale în NIDDM cu antagonistul angiotensinei II Losartan. Procese ACEI ALLHATHipertensivi diabeticiLisinopril/clortalidonă/amlodipină12 063CHD fatal combinat sau IM non-fatalMortalitatea din toate cauzele nu a diferit între grupuri; diabet nou debut mai mare cu clorthalidonă (11,6%) comparativ cu lisinopril (8,1%) și amlodipină (9,8%) ABCDPacienți hipertensivi diabeticiEnalapril/nisoldipină470Prevenirea și progresia complicațiilor diabetuluiRezultatele microvasculare nu diferă între tratamente; incidența mai mare a IM-urilor fatale și non-fatale cu nisoldipină decât cu enalapril (raport de risc 9,5; IC 95%: 2,3-21,4); control similar al concentrațiilor de TA, glicemie și lipide FAŢETĂPacienți hipertensivi diabeticiFosinopril/amlodipină380Efecte asupra lipidelor serice și asupra controlului diabetului la pacienții NIDDM cu hipertensiuneParametrii metabolici (glucoza de post, insulina serică și microalbuminuria) au scăzut cu magnitudini similare în ambele grupuri de tratament; rezultat combinat mai mare de IM acut, accident vascular cerebral sau angina spitalizată cu amlodipină (14%) decât fosinopril (7%) (raport de pericole 0,49; IC 95%: 0,26-0,95; P= 0,030) SPERANŢĂPacienți cu risc ridicat, fără diabet cunoscutRamipril/placebo5720Diagnosticul diabetului determinat din auto-raportareRamiprilul a fost asociat cu rate mai mici de diagnostic nou de diabet la persoanele cu risc crescut (risc relativ 0,66; IC 95%: 0,51-0,85; P 92 Tolerabilitatea lor remarcabilă, în special absența virtuală a tusei, le face o alternativă valoroasă la inhibarea ECA. 93

Până în prezent, există doar 1 studiu privind utilizarea ARB la pacienții hipertensivi obezi. Scopul studiului Rolul Candesartanului asupra obezității și asupra sistemului simpatic (CROSS) a fost de a determina efectele antihipertensive, neuroadrenergice și metabolice ale unui ARB comparativ cu un diuretic în acest grup specific de pacienți (n = 172). Tratamentul cu candesartan a dus la o îmbunătățire semnificativă a sensibilității la insulină și a activității nervului simpatic muscular în comparație cu HCTZ, în ciuda îmbunătățirilor similare ale tensiunii arteriale. 94

În studiul Losartan Intervention For Endpoint de hipertensiune arterială (LIFE), 9193 pacienți hipertensivi cu hipertrofie ventriculară stângă au fost urmăriți timp de 4 ani. Pacienții care utilizează losartan au prezentat o rată semnificativ mai mică de diabet nou debut comparativ cu cei care utilizează atenolol (diferență de 25%). Dacă această reducere se datorează unei îmbunătățiri a rezistenței la insulină cu losartan rămâne de răspuns, 100 deoarece pe parcursul studiului, pacienții care utilizează atenolol au arătat o scădere consistentă a sensibilității la insulină, sugerând posibil un efect negativ cu timpul blocării β-adrenergice asupra insulinei și metabolismul glucozei. 101 În subgrupul de pacienți hipertensivi cu diabet de tip 2 (n = 1195), losartanul a fost asociat cu o reducere a mortalității prin toate cauzele și a morbidității cardiovasculare, arătând beneficiile potențiale ale ARB în acest grup de pacienți. 102

În prezent, există mai multe studii în curs de desfășurare, care vor furniza informații importante relevante pacienților hipertensivi obezi cu risc crescut de boli cardiovasculare. Evaluarea antihipertensivă a utilizării pe termen lung (VALUE) a Valsartan este un studiu bazat pe punct final, cu urmărire preconizată timp de 4 ani. 103 Acesta este cel mai mare studiu de până acum care evaluează utilizarea ARB în hipertensiune, cu> 15.000 de pacienți înrolați. Studiul va compara valsartanul cu amlodipina în ceea ce privește morbiditatea și mortalitatea cardiacă. Studiul va examina, de asemenea, relația dintre funcția renală și rezultatul cardiovascular în 3 grupuri specifice de pacienți: pacienții hipertensivi, pacienții diabetici și cei cu insuficiență renală. Dacă va avea succes, studiul va stabili dacă protecția renală asigură protecție cardiovasculară și invers. 104

Un al doilea studiu în curs este investigarea efectelor protecției cardiovasculare la pacienții cu toleranță la glucoză afectată. Nateglinida și Valsartanul în Cercetarea Rezultatelor Toleranței Glucozei (NAVIGATOR) combină utilizarea valsartanului cu nateglinida - un agent antidiabetic care mediază eliberarea insulinei în explozii rapide și scurte din celulele β pancreatice. 105 Astfel, prin scăderea hiperglicemiei după masă, nateglinida poate întârzia apariția diabetului și, prin urmare, reduce riscurile cardiovasculare. Valsartanul a demonstrat beneficii dovedite la pacienții cu intoleranță la glucoză ca urmare a acțiunii sale de blocare RAS. Regimul combinat de medicamente ar trebui să permită informații despre interacțiunea hipertensiunii arteriale, a rezistenței la insulină și a sindromului metabolic.

Un al treilea studiu major în curs este Telmisartanul singur în curs și în combinație cu studiul Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) 106, care va evalua efectul telmisartanului singur sau în asociere cu ramipril asupra rezultatelor cardiovasculare la aproximativ 29.000 de pacienți cu risc crescut de cardiovasculare. boală. Deși niciunul dintre aceste studii nu este conceput special pentru a examina efectele blocajului RAS la hipertensivele obeze, acestea ar trebui să ofere informații importante despre beneficiile potențiale ale blocadei RAS relevante pentru această populație.

Concluzii

Prevalența obezității crește constant, la fel ca și prevalența hipertensiunii și a tulburărilor cardiovasculare. În prezent, nu există un tratament clar recomandat pentru pacientul hipertensiv obez, altul decât slăbirea și controlul tensiunii arteriale. Medicamentele antihipertensive care vizează RAS, prin modul lor de acțiune, au arătat beneficii clare în ceea ce privește factorii de risc asociați cu obezitatea. Studiile în curs cu ARB ar trebui să ofere informații valoroase cu privire la domeniul protecției lor cardiovasculare la pacienții obezi și ar trebui să ne lărgească înțelegerea mecanismelor care leagă obezitatea și hipertensiunea.