Stephen Cook, farmacist
Rezident de practică în farmacie
Spitalul Cabell Huntington
Huntington, Virginia de Vest

Jennifer Confer, PharmD, BCPS
Specialist clinic de îngrijire critică
Spitalul Cabell Huntington
Profesor asistent clinic
Școala de Farmacie a Universității din Virginia de Vest
Huntington, Virginia de Vest

US Pharm. 2011; 36 (7): HS-17-HS-24.

Infecțiile fungice invazive apar atât la pacienții imunocompetenți, cât și la pacienții imunocompromiși. O creștere a numărului de pacienți cu malignitate, HIV, boli hematologice și afecțiuni care necesită medicamente imunosupresoare a contribuit la o escaladare a infecțiilor fungice respiratorii. 1 Din fericire, îmbunătățirile măsurilor de diagnostic și ale modalităților de tratament au extins detectarea timpurie a infecției și opțiunile de tratament disponibile. Acest articol va discuta infecțiile fungice respiratorii endemice și oportuniste întâlnite, precum și opțiunile de tratament disponibile în prezent.

Infecții fungice endemice

Infecțiile fungice endemice pot afecta atât pacienții sănătoși, cât și pacienții imunocompromiși și sunt observate în locații geografice specifice din întreaga lume. Patru infecții endemice frecvente sunt descrise mai jos.

Histoplasmoza: Ciuperca Histoplasma capsulatum este endemică pentru văile râului Ohio și Mississippi, râurile din America Centrală și Asia de Sud-Est și Marea Mediterană. 2 H capsulatum crește optim în peșteri și în zonele de adăpostire a păsărilor cu sol bogat în azot. 3 Boala pulmonară apare atunci când ciuperca este inhalată și fagocitată de neutrofile și macrofage din alveole. 1,3 Itraconazolul este utilizat ca monoterapie pentru bolile pulmonare ușoare și cronice. Amfotericina B (AmB) cu itraconazol este recomandată pentru histoplasmoza moderată până la severă. 1

Blastomicoză: Blastomyces dermatitidis este endemică pentru marile lacuri, văile râului Mississippi și Ohio, sud-estul Statelor Unite și Marea Mediterană africană. 3.4 Ciuperca crește în lemn moart sau în descompunere și în sol acid în imediata apropiere a corpurilor de apă. Blastomicoza apare cu inhalarea mucegaiului în alveole, unde poate rezulta o diseminare suplimentară. 1,3 Diseminarea extrapulmonară care implică pielea apare în până la 40% din cazuri. 4 Tratamentul include itraconazol pentru boala ușoară până la moderată și AmB lipozomal (L-AmB) urmat de itraconazol pentru infecții pulmonare care pun viața în pericol. 1

Sporotrichosis: Sporothrix schenckii este localizată la nivel global și nu este izolată de anumite regiuni. 5 Această ciupercă poate fi găsită în sol, în material în descompunere, mușchi, fân și animale infectate. Infecția rezultă în principal din contactul cutanat cu sporotrichosis. 3,5 Sporotricioza pulmonară și leziunile nodulare rezultă din inhalarea S schenckii. Boala pulmonară ușoară până la moderată necesită itraconazol, în timp ce AmB urmat de itraconazol este recomandat pentru boala severă. 1

Coccidioidomicoză: Coccidioides immitis și Coccidioides posadasii sunt ciuperci care nu se distinge, C immitis fiind mai frecventă. Endemic în America de Sud, America Centrală, nordul Mexicului și vestul SUA, creșterea fungică are loc în solul îmbogățit cu azot din deșeurile de rozătoare și lilieci. 1,6 Inhalarea câtorva inoculi poate provoca boli pulmonare, prezentându-se ca pneumonie dobândită în comunitate în zonele endemice. Este posibil ca gazdele infectate imunocompetente să nu necesite tratament. 1.6 Pacienții imunocompromiși sunt tratați cu fluconazol sau itraconazol. În bolile pulmonare grave, se inițiază tratamentul cu AmB, urmat de un azol. 1

Infecții fungice oportuniste

Infecțiile fungice oportuniste cauzează în primul rând infecții la pacienții care tind să fie imunocompromiși printr-un proces de boală congenitală sau dobândită. Cinci infecții oportuniste comune sunt discutate mai jos.

Aspergiloză: Aspergili - ciuperci izolate din sol, resturi vegetale și medii interioare - sunt cea mai frecventă cauză de mortalitate datorată infecțiilor fungice invazive. 1.7 Inhalarea sporilor aerieni poate duce la aspergiloză pulmonară invazivă (IPA) la pacienții grav imunocompromiși și la aspergiloză cronică necrozantă la pacienții cu boli pulmonare cronice. Aspergilomul (care apare la pacienții cu boală pulmonară cavitară) și aspergiloza bronhopulmonară alergică (identificată la pacienții cu hipersensibilitate la antigenele aspergiliene) sunt manifestări neinvazive. 8 Odată identificată cauza, tratamentul principal pentru IPA este voriconazolul. Alternativele includ formulări de AmB pe bază de lipide, echinocandine și posaconazol. Datele care susțin terapia combinată lipsesc în prezent; prin urmare, terapia combinată nu este recomandată. 1.8

Criptococoza: Criptococoza este o infecție oportunistă observată la persoanele imunodeprimate, inclusiv pacienții cu HIV sau SIDA și pacienții cu transplant de organe; pacienții imunocompetenți sunt de obicei asimptomatici, ceea ce duce la o infecție inactivă. 1,9,10 Găsit în sol contaminat cu excremente de porumbei, criptococozele se prezintă de obicei ca meningoencefalită criptococică; apare și ca infecție primară izolată în plămâni după inhalarea sporilor. 11 Deoarece criptococoza este asociată cu un risc ridicat de mortalitate secundară la diseminare, identificarea și tratamentul imediat sunt necesare pentru a evita diseminarea către sistemul nervos central. O formulare AmB cu sau fără flucitozină, urmată de fluconazol oral, este recomandarea principală pentru criptococoză pulmonară severă simptomatică. Pentru pacienții imunosupresați sau imunocompetenți care prezintă simptome ușoare până la moderate, se recomandă terapia cu fluconazol. 1.9

Candidoza: Infecția cu pneumonie pulmonară datorată speciilor Candida este rară și diagnosticul poate fi dificil. Pneumonia Candida primară se referă la o infecție invazivă în plămâni, în timp ce pneumonia secundară se referă la diseminarea candidozei invazive. 1.12 Colonizarea parenchimului pulmonar cu specii Candida este frecventă; totuși, la pacienții cu boli critice, mecanismele de apărare sunt ineficiente, permițând astfel penetrarea țesutului pulmonar. Mulți pacienți cu afecțiuni critice sunt tratați empiric cu antibiotice cu spectru larg. Alte deteriorări clinice și lipsa ameliorării în aceste cazuri sugerează inițierea terapiei antifungice empirice. Deoarece antifungicele triazolice și echinocandinele prezintă o penetrare pulmonară excelentă, acestea - pe lângă formulările AmB - sunt eficiente pentru tratarea candidozei pulmonare, în ciuda lipsei unor studii specifice privind tratamentul pneumoniei Candida. 12.13

Mucormicoza: Mucormicoza, deși este mai puțin frecventă, apare la pacienții cu diabet zaharat, transplant de organe sau celule stem hematopoietice, neutropenie sau malignitate. 14 Mucormicoza pulmonară este observată în primul rând la pacienții cu o stare predispozantă de neutropenie sau de utilizare a corticosteroizilor. 15 Datorită aderenței și deteriorării fungice a celulelor endoteliale, angioinvaziei fungice, trombozei vaselor și necrozei tisulare succesive pot duce la infecții cu mucormicoză diseminate. Aceste complicații determină o penetrare slabă a agenților antifungici. Tratamentul trebuie să includă controlul problemei predispozante, dezbridarea țesutului necrotic și terapia antifungică. Recomandările actuale pentru tratamentul eficient al mucormicozei includ formulări de AmB, posaconazol și terapia de chelare a fierului. Deși echinocandinele, ca monoterapie, nu acționează împotriva mucormicozei, puține studii au găsit rezultate îmbunătățite atunci când se utilizează AmB și echinocandina. 1.14 Din cauza lipsei de literatură cu privire la terapia combinată, nu se recomandă utilizarea acesteia în mucormicoză.

Pneumonia Pneumocystis jirovecii (PCP): Considerat inițial un parazit, PCP este clasificat în prezent ca o ciupercă pe baza asemănărilor moleculare cu ARN-ul fungic. PCP apare la pacienții cu HIV/SIDA, tumori hematologice și solide, transplant de organe și boli care necesită agenți imunosupresori. Infecția are loc prin inhalarea sporilor aerieni, cu o maturare suplimentară în plămâni. 16 Dovezile sugerează că PCP a devenit transmisibil între oameni; prin urmare, pacienții imunocompromiși ar trebui să fie diagnosticați cu promptitudine și să beneficieze de un tratament profilactic adecvat. 1 PCP este extrem de rezistent la terapia antifungică obișnuită, inclusiv formulări AmB și antifungice triazolice. Trimetoprimul/sulfametoxazolul rămâne baza pentru tratamentul PCP și profilaxia. Dacă nu se observă îmbunătățirea clinică, ar trebui luată în considerare eșecul tratamentului de primă linie și trebuie inițiat un agent de linia a doua. Agenții de linia a doua indicați pentru tratamentul PCP includ primaquină plus clindamicină, atovaquonă sau pentamidină IV. În plus, dapsona este o alternativă pentru terapia profilactică. 1

Tratament

Următoarele sunt opțiuni de tratament terapeutic pentru infecțiile pulmonare fungice (TABELE 1 și 2).

evaluarea


Antifungice triazolice: Disponibile de câteva decenii, antifungicele triazolice sunt bine documentate în tratamentul infecțiilor fungice. O interferență cu CYP450 care duce la inhibarea lanosterolului determină o scădere a sintezei ergosterolului și inhibarea dezvoltării membranei celulare. 17 Clasificate drept antifungice de primă generație (fluconazol, itraconazol) sau mai noi de a doua generație (voriconazol, posaconazol), triazolii au activitate împotriva majorității speciilor Candida (cu excepția Candida glabrata și Candida krusei), precum și a Cryptococcus, Blastomyces, Histoplasida și. Triazolii de a doua generație au lărgit spectrul de activitate pentru a include Aspergillus și Mucor (specific posaconazolului). Datorită metabolismului hepatic, trebuie să se acorde precauție pentru a evita interacțiunile potențiale medicamente - medicamente prin sistemul CYP450. Efectele secundare caracteristice includ tulburări gastro-intestinale, hepatotoxicitate, cefalee și erupții cutanate. Toți acești agenți sunt disponibili pe cale orală și sunt disponibile formulări IV de fluconazol și voriconazol. 1.18

Echinocandine: Extinzând în continuare arsenalul de agenți antifungici, echinocandinele au apărut în ultimul deceniu. Acești agenți își manifestă efectele prin inhibarea sintezei beta- (1,3) glucan sintazei, o componentă importantă a pereților celulari fungici, rezultând instabilitate osmotică și moarte celulară. 17 Echinocandine, inclusiv caspofungin, micafungin și anidulafungin, sunt active împotriva speciilor Candida și Aspergillus și PCP. Reacțiile adverse frecvente sunt reacțiile legate de perfuzie, cum ar fi erupții cutanate, cefalee, febră și frisoane. Evenimentele hematologice, cum ar fi scăderea numărului de celule albe din sânge și hemoglobină/hematocrit, au o probabilitate de apariție de la 12% la 21%. Toate echinocandinele sunt disponibile numai IV și toate au spectre de activitate analoge. 17.18

Formulări AmB: AmB este un antifungic polienic macrociclic sintetizat inițial din Streptomyces. AmB își exercită activitatea antifungică asupra membranei celulare. Polienii se leagă de ergosteroli de pe membrana celulelor fungice, creând canale sau pori, unde potasiul și alte componente celulare sunt eliberate, ducând la moartea fungică. 19.20 Ca urmare a modificărilor chimice ale medicamentului-mamă și a noilor sisteme de administrare, efectele nocive ale AmB au fost reduse.

AmB se administrează IV pentru infecții fungice sistemice, inclusiv tractul respirator. După cum sa menționat anterior, toxicitatea este o problemă, cea mai proeminentă fiind nefrotoxicitatea. Clinicianul trebuie să monitorizeze creatinina serică, azotul ureei din sânge, CBC, funcția hepatică și electroliții serici cel puțin săptămânal și mai des în insuficiență renală. 1 Reacțiile legate de perfuzie pot fi asociate cu administrarea de AmB, dar premedicația cu antipiretice, antihistaminice și antiemetice poate reduce febra, frisoanele și greața. 1.21 În cele din urmă, hiperkaliemia care pune viața în pericol este asociată cu perfuzie rapidă. AmB trebuie perfuzat timp de câteva ore pentru a preveni aritmiile induse de hiperkaliemie. Efectele secundare suplimentare ale AmB sunt hipokaliemia, scăderea în greutate, cefaleea, oboseala și flebita. 20

După cum sa menționat mai sus, mai noi sisteme de administrare a AmB au redus mult reacțiile legate de perfuzie și nefrotoxicitatea. AmB deoxicolat, cunoscut în mod obișnuit ca AmB convențional (C-AmB), este asociat cu o incidență ridicată a toxicităților. Datorită ratei mari de toxicitate a C-AmB, dispersia coloidală AmB (ABCD) a fost formulată pentru a reduce nefrotoxicitatea. Într-un studiu care a comparat acești doi agenți, incidența nefrotoxicității a fost de 25% pentru ABCD versus 49% pentru C-AmB. 22 O altă reducere a toxicității a avut loc de la introducerea formulărilor lipidice de AmB (complex lipidic AmB [ABLC] și L-AmB). 20 Într-un studiu, reacțiile de rigori și frisoane legate de perfuzie cu L-AmB au fost semnificativ mai puțin răspândite decât în ​​cazul ABLC (23,5%, respectiv 79,5%; P 21

Orientările actuale ale Societății Toracice Americane recomandă utilizarea C-AmB datorită eficacității sale stabilite. Cu toate acestea, dacă un pacient are insuficiență renală subiacentă, este necesară o formulare pe bază de lipide (ABLC sau L-AmB). Utilizarea unei formulări pe bază de lipide ar trebui luată în considerare puternic atunci când doza de C-AmB este mai mare de 1 mg/kg/zi. 1

Flucitozină: Flucitozina (5-FC) este unul dintre cei mai vechi agenți antifungici utilizați și astăzi. Descoperit în anii 1950, 5-FC a fost inițial dezvoltat pentru tratamentul tumorilor solide, utilizarea antifungică începând la sfârșitul anilor 1960. 23 Din punct de vedere chimic, 5-FC este o citozină fluorurată similară fluorouracilului (5-FU) și are un spectru de activitate relativ restrâns. 23.24

Mecanismul de acțiune al 5-FC se bazează exclusiv pe conversia în 5-FU. 5-FC inactiv este transportat enzimatic în celula fungică, unde citozina deaminază transformă 5-FC în 5-FU. 5-FU pare să exercite două mecanisme de acțiune, primul fiind conversia 5-FU în fluorouridină monofosfat în fluorouridină difosfat în fluorouridină trifosfat activ (FUTP). FUTP inhibă sinteza proteinelor prin înlocuirea acidului uridilic din ARN. Incorporarea în secvența de ARN perturbă în cele din urmă transferul de ARN și sinteza proteinelor. Al doilea mecanism se referă la conversia 5-FU la fluorodeoxiuridină monofosfat, care inhibă sinteza ADN-ului prin timidilat. 23.24

5-FC este considerat un antifungic toxic. Hepatotoxicitatea și supresia măduvei osoase - caracterizate ca leucopenie, trombocitopenie și/sau pancitopenie - sunt în general considerate toxicități dependente de doză. 23.24 Trebuie monitorizate nivelurile serice de flucitozină, cu vârfuri țintă de 50 mg/dL până la 100 mg/dL și jgheaburi de 25 mg/dL până la 50 mg/dL. 24

Concluzie

În timp ce incidența infecțiilor fungice pulmonare a crescut de-a lungul anilor, progresele în tehnicile și tratamentele de diagnostic s-au îmbunătățit. În ciuda acestor progrese, rezultatele pacienților rămân slabe din cauza lipsei identificării precoce a infecției. Prin urmare, tratamentul trebuie să înceapă de îndată ce se pune diagnosticul. Odată cu extinderea opțiunilor de tratament antifungic, farmaciștii ar trebui să fie conștienți de dozele specifice recomandate, de formulările medicamentoase disponibile, de interacțiunile medicamentoase și de efectele secundare potențiale atunci când asistă la prescrierea agenților antifungici.

Confirmare: Autorii ar dori să-i mulțumească lui Edgar Gonzalez, PharmD, pentru recomandările sale editoriale.

REFERINȚE