Abstract

Se știe puțin despre etiologia cancerului pancreatic, care este o cauză importantă a mortalității prin cancer în țările dezvoltate. Ipotezăm că expunerea la cadmiu este o cauză a cancerului pancreatic. Cadmiul este un metal neesențial despre care se știe că se acumulează în pancreasul uman. Factorii majori de risc pentru cancerul pancreatic (vârsta în creștere, fumatul, reședința în Louisiana și ocupațiile care implică expunerea la prelucrarea metalelor și pesticide) sunt toți asociați cu expunerea crescută la cadmiu. Metaanaliza noastră a cohortelor cu expunere ridicată la cadmiu este, de asemenea, consecventă cu un risc crescut de cancer pancreatic (raport de mortalitate standardizat = 166; interval de încredere de 95%, 98-280; P = 0,059). Cadmiul poate provoca transdiferențierea celulelor pancreatice, crește sinteza ADN-ului pancreatic și crește activarea oncogenă. Astfel, cadmiul este un cancerigen pancreatic plauzibil. Ipoteza cadmiului oferă o explicație coerentă pentru o mare parte a epidemiologiei descriptive a cancerului pancreatic și sugerează noi căi de cercetare analitică.

cadmiul

Introducere

Cancerul pancreasului este o cauză importantă a mortalității prin cancer în țările dezvoltate și reprezintă mai mult de 28.000 de decese în Statele Unite pe an. Cancerul pancreatic produce puține simptome specifice în stadiile incipiente și este de obicei detectat într-un stadiu avansat și incurabil. Acest lucru contribuie la faptul că cancerul pancreatic are cea mai gravă supraviețuire a oricărui cancer major; supraviețuirea medie după diagnostic este mai mică de 6 luni și mai puțin de 5% dintre pacienți supraviețuiesc 5 ani (1, 2) .

Etiologia cancerului pancreatic este obscură (vezi Ref. 3, 4, 5 pentru recenzii ale epidemiologiei). Ratele de incidență pentru cancerul pancreatic cresc exponențial odată cu vârsta începând cu aproximativ 40 de ani, sunt cu aproximativ 50% mai mari la bărbați decât la femei și sunt mai mari la negri decât la albi. În ciuda unui studiu epidemiologic considerabil, singurul factor de risc modificabil care a fost stabilit este fumatul de țigări. Cu toate acestea, identitatea cancerigenului (cancerigenilor) din fumul de țigară este necunoscută. S-au detectat puține riscuri profesionale puternice, deși riscurile moderate au fost asociate cu mai multe industrii, inclusiv ocupațiile de prelucrare a metalelor și expunerea la pesticide (6). Cartarea ratelor de mortalitate din Statele Unite prin cancer pancreatic a identificat rate semnificativ crescute în sudul Louisianei (7), dar cauza acestui grup rămâne în mare parte inexplicabilă.

Ipotezăm că expunerea la cadmiu este o cauză a cancerului pancreatic. Scopurile acestui studiu sunt: ​​(a) să descrie ipoteza cadmiului pentru cancerul pancreatic; (b) testează ipoteza folosind datele epidemiologice disponibile; (c) revizuirea dovezilor care indică faptul că cadmiul este un cancerigen pancreatic plauzibil; și (d) propune noi domenii pentru investigații analitice. Înainte de a descrie ipoteza cadmiului, analizăm câteva proprietăți toxicologice ale cadmiului.

Proprietățile toxicologice ale cadmiului

Cadmiul, numărul atomic 48, este un metal moale, alb-argintiu, care se găsește în mod natural la niveluri scăzute în roci și sol. Cadmiul este utilizat într-o varietate de industrii, de exemplu, în bateriile de nichel-cadmiu și galvanizarea, ca componentă în aliajele metalurgice și de lipire, în pigmenți și ca stabilizator pentru plastic. Majoritatea cadmiului produs în Statele Unite este extras în timpul topirii altor metale, cum ar fi zincul, plumbul sau cuprul. Topitorii sunt o sursă majoră de contaminare cu cadmiu în aer. Alte surse de cadmiu de mediu sunt arderea combustibililor fosili și a deșeurilor și utilizarea îngrășămintelor fosfatice și a nămolului de canalizare (8, 9, 10, 11) .

Cadmiul care este prezent în sol ca urmare a emisiilor industriale sau a fertilizării poate fi preluat selectiv de către plantele comestibile, producând concentrații de cadmiu de multe ori mai mari decât cel al solului înconjurător (12). În mod similar, multe plante de apă biomagnifică nivelurile de cadmiu din apa din jur. Nivelurile de cadmiu la pești, în special Mollusca și Crustacea (de exemplu, stridii, creveți, crab și rac), pot fi foarte mari (13). Cea mai mare parte a cadmiului din crustacee este conținută într-un singur organ, hepatopancreasul (14, 15, 16), care este consumat în mod obișnuit de oameni. De exemplu, plantele crescute timp de 7 zile în 0,00224 ppb cadmiu au fost hrănite cu raci de mlaștină roșie din Louisiana (Procambarus clarkii) timp de 14 zile. Acumularea de cadmiu în hepatopancreata a crescut de la 176,8 ppb în ziua 0 la 4657,6 ppb în ziua 14 (17). Nivelurile de cadmiu din crabul comestibil (Cancer pagurus) pot ajunge la 30-50 părți/milion (18). S-a estimat că consumul unei mese de crab pe săptămână depășește aportul de cadmiu tolerat provizoriu de OMS sub 500 μg (19, 20) .

Alimentația este principala sursă de cadmiu pentru populația care nu fumează. Estimările aportului de cadmiu din dietă la nivel mondial variază de la 10–40μ g/zi în zonele nepoluate la câteva sute de micrograme în regiunile poluate cu cadmiu. În Statele Unite, persoana medie consumă aproximativ 30 μg de cadmiu pe zi în alimente și absoarbe 1-3 μg din tractul gastro-intestinal. Fumatul este o sursă importantă de expunere la cadmiu (21). O țigară conține aproximativ 1-2 μg de cadmiu, iar fumătorii absorb încă 1-3 μg de cadmiu/zi din căile respiratorii.3

Cea mai mare parte a cadmiului din organism este legată de metalotioneine, proteine ​​cu greutate moleculară mică care funcționează în homeostazia metalelor esențiale, de exemplu, zincul (22, 23). Complexul cadmiu-metalotioneină este distribuit în diferite țesuturi și organe și este reabsorbit în cele din urmă în tubulii renali (24). Deoarece corpul nu are mecanism pentru excreția cadmiului, cadmiul se acumulează în țesuturi. Timpul de înjumătățire al cadmiului în cortexul renal este de 10-30 de ani. La om, cea mai mare cantitate de cadmiu se depune în rinichi și ficat, urmată de pancreas și plămâni.

În 1993, IARC a clasificat compușii de cadmiu și cadmiu drept agenți cancerigeni umani cunoscuți (adică compuși de categoria 1; Ref. 25). Cele mai convingătoare date umane implică cadmiul ca cancerigen în plămâni, cu dovezi echivoce în alte locuri [de exemplu, prostata (26) și rinichi (27)]. Din câte știm, acesta este primul raport care propune că cadmiul este o cauză a cancerului pancreatic uman.

Ipoteza cadmiului pentru cancerul pancreatic

Sugerăm că mulți dintre factorii de risc cunoscuți pentru cancerul pancreatic sunt inteligibili în ceea ce privește expunerea crescută la cadmiu. De exemplu, rata de incidență crescândă a cancerului pancreatic odată cu vârsta este inteligibilă, deoarece nivelurile de cadmiu sunt nedetectabile în pancreasul nou-născuților și se acumulează odată cu vârsta, atingând vârful lor la aproximativ 50 de ani (28) .

Riscul crescut asociat fumatului este, de asemenea, de înțeles și în concordanță cu conținutul de cadmiu al țigărilor. Conținutul mediu de cadmiu din grăsimea fumătorilor este de patru ori mai mare decât cel al nefumătorilor (29). Studiile de autopsie demonstrează în mod constant că pancreasul fumătorilor conține aproximativ dublul cantității de cadmiu decât pancreasul nefumătorilor în vârstă (30, 31) .

Ratele semnificativ crescute pentru cancerul pancreatic în Louisiana sunt, de asemenea, inteligibile. Activitatea industrială din Louisiana a contaminat o mare parte din zonele umede cu cadmiu (32). De exemplu, prelevarea de aer interior și exterior în 53 de gospodării din Louisiana a relevat că 64 din 315 probe (20,3%) au depășit recomandările Agenției pentru Protecția Mediului pentru cadmiu (33). Louisiana de Sud găzduiește populația arcadiană (Cajun) și este una dintre cele mai mari regiuni producătoare de orez din Statele Unite. Un studiu de caz-control al cancerului pancreatic din Louisiana a constatat un risc semnificativ crescut pentru consumul de orez în rândul cajunilor, cu dovezi ale răspunsului la doză (34). Se știe că orezul cultivat în regiunile poluate cu cadmiu conține niveluri ridicate de cadmiu (35) .4 Studiul caz-control a constatat, de asemenea, un risc semnificativ crescut pentru consumul de fructe de mare, cel puțin în rândul femeilor. După cum sa menționat mai sus, au fost detectate niveluri extrem de ridicate de cadmiu în fructele de mare din Louisiana (36). Riscuri semnificativ crescute pentru consumul de pește s-au găsit și într-un studiu de caz-control al cancerului pancreatic în Olanda (37), multe dintre care (de exemplu, râul Meuse și Kempen) sunt puternic contaminate cu cadmiu (38, 39) .

În cele din urmă, ipoteza cadmiului poate arunca o lumină asupra riscurilor profesionale pentru cancerul pancreatic. În general, în studiile ocupaționale nu au fost detectate riscuri mari pentru cancerul pancreatic (40, 41). Cu toate acestea, numeroase studii demonstrează riscuri semnificativ crescute pentru lucrătorii expuși pesticidelor (42, 43, 44, 45) și pentru lucrătorii care fabrică vopsele și pigmenți (46, 47, 48). Riscuri crescute au fost, de asemenea, observate în mod repetat pentru persoanele angajate în ocupații de prelucrare a metalelor (49, 50, 51, 52, 53, 54). Expunerea la cadmiu este comună acestor ocupații. De exemplu, cadmiul este un contaminant semnificativ atât al pesticidelor, cât și al pigmenților. În mod similar, mulți lucrători ai metalelor sunt expuși la cadmiu și vapori de cadmiu, de exemplu, prin sudare sau lipire (55, 56). Se știe că lipitorii au niveluri semnificativ crescute de cadmiu în ser (57) și prezintă un risc semnificativ crescut de cancer pancreatic (58). Acești factori de risc sunt rezumați în Tabelul 1 ⇓ .

Factorii de risc pentru cancerul pancreatic și interpretarea lor prin ipoteza cadmiului

Teste ale ipotezei de cadmiu

În 1977, Schrauzer și colab. (59) date corelate cu privire la consumul dietetic al diferitelor oligoelemente pe cap de locuitor în 29 de țări, cu ratele corespunzătoare de mortalitate ajustate în funcție de vârstă din diferite tipuri de cancer. Au observat corelații pozitive semnificative între aportul estimat de cadmiu și mortalitatea prin cancer pancreatic atât la bărbați, cât și la femei (r = 0,48 și, respectiv, 0,25 pentru bărbați și femei). Astfel, studiul lor ecologic oferă un sprijin provizoriu pentru ipoteza că expunerea la cadmiu crește riscul de cancer pancreatic.5 Cu toate acestea, întrebarea de cel mai mare interes, adică dacă indivizii cu expunere ridicată prezintă un risc crescut, nu poate fi răspuns prin date ecologice. Prin urmare, am întrebat: „Sunt persoanele cu expuneri ridicate la cadmiu cu risc crescut de cancer pancreatic?”.

Metode

Am cercetat MEDLINE din ianuarie 1966 până în martie 1999, în toate limbile, pentru rapoarte despre mortalitatea lucrătorilor expuși la cadmiu. Studiile citate în aceste rapoarte au fost, de asemenea, revizuite. Au fost obținute douăzeci și cinci de studii. Majoritatea acestor studii au vizat asocierea dintre cadmiu și cancerele pulmonare și/sau ale prostatei. Niciunul dintre studii nu a fost conceput pentru a investiga asocierea expunerii la cadmiu și a cancerului de pancreas. Cu toate acestea, cinci dintre aceste studii au furnizat date numerice privind decesele observate și așteptate din cauza cancerului pancreatic. Deoarece numărul deceselor provocate de cancer pancreatic în fiecare dintre studii a fost mic, am combinat datele într-o meta-analiză pentru a obține o estimare mai precisă a riscului asociat expunerii la cadmiu. Ne-am limitat meta-analiza la cel mai recent raport despre fiecare cohortă. După eliminarea datelor duplicat (actualizări privind cohortele care au fost raportate anterior), datele au fost disponibile pentru patru cohorte (60, 61, 62). Am estimat un rezumat al SMR6 (× 100) și IC 95% pentru cancerul pancreatic după testarea omogenității SMR-urilor specifice studiului. Estimarea sumară a fost calculată sub un model de efecte fixe (63, 64) .

Toate studiile au implicat cohorte de bărbați; Järup și colab. (62) au raportat, de asemenea, date pentru femei. Pentru a determina dacă datele privind femeile au afectat rezumatul SMR, am efectuat două meta-analize, una alcătuită din lucrători de sex masculin și alta cuprinsă din lucrători de sex masculin cu date despre femei incluse ca o cohortă separată.

Rezultate

Tabelul 2 ⇓ prezintă caracteristicile studiilor disponibile. Nu există dovezi ale eterogenității SMR specifice pentru bărbați (P = 0,762). SMR sumar estimat pentru bărbați este de 162 (IC 95%, 94-279), P = 0,082 pentru testul unei diferențe semnificative față de SMR = 100. SMR de 220 pentru femei nu a diferit semnificativ de sumarul SMR pentru bărbați rezumat SMR = 162; P = 0,766). Testul eterogenității pentru RMS pentru cele patru cohorte de studiu (bărbați și femei) nu este, de asemenea, semnificativ (P = 0,889). Prin urmare, am calculat o estimare sumară combinând datele de la bărbați și femei. Rezumatul general al SMR este de 166 (IC 95%, 98-280; P = 0,059).

Revizuire și meta-analiză a riscului de deces din cauza cancerului pancreatic la cohorte expuse cadmiului

Prezentarea grafică a SMR-urilor și IC-urile corespunzătoare de 95% ilustrează câștigul de precizie obținut din meta-analiză. Deși numărul total al deceselor este modest, coerența datelor din cele patru cohorte, riscurile crescute la bărbați și femei și rezultatele metaanalizelor noastre susțin ipoteza că expunerea la cadmiu crește riscul de deces din cauza cancerului pancreatic .

Este posibil ca aceste rezultate să reflecte efectele confuze ale fumatului. Deși datele despre istoricul fumatului nu erau, în general, disponibile, procentul fumătorilor în rândul lucrătorilor suedezi cu cadmiu a fost similar cu cel al populației suedeze generale în anii 1980 (65). Este puțin probabil ca excesul de cancer pancreatic în rândul lucrătorilor britanici de cadmiu să fi fost rezultatul confuziei la fumat, deoarece acești lucrători nu au experimentat un exces de cancer pulmonar (18 cazuri observate față de 17,84 cazuri așteptate). Dimpotrivă, deoarece aceste cohorte au cunoscut o creștere semnificativă a mortalității din cauze concurente [de exemplu, nefrită și nefroză și otrăvirea accidentală de metale grele și fumurile acestora (ICD-8 E866)], riscul observat de cancer pancreatic poate subestima riscul.

Plauzibilitatea biologică a ipotezei de cadmiu

Metaanaliza noastră sugerează că persoanele cu expunere crescută la cadmiu prezintă un risc crescut de cancer pancreatic. Apoi am întrebat: „Este cadmiul un cancerigen plauzibil în pancreas?” La animale, atât efectele cancerigene, cât și cele anticarcinogene ale cadmiului au fost descrise anterior (66). Cu toate acestea, majoritatea dovezilor indică faptul că cadmiul este într-adevăr cancerigen în pancreas. Mecanismele posibile pentru carcinogenitatea cadmiului includ înlocuirea cu zinc a cadmiului, transdiferențierea și activarea oncogenului, descrise mai jos.

Înlocuirea cadmiului cu zinc poate fi un mecanism central care stă la baza carcinogenității cadmiului. Zincul este un oligoelement esențial care este necesar pentru sinteza ADN-ului, ARN-ului și proteinei și, astfel, pentru diviziunea celulară (67). Pancreasul conține niveluri ridicate de zinc. În schimb, cadmiul este un element toxic pentru care nu există o cerință umană cunoscută. Deoarece cadmiul și zincul se află în același grup al tabelului periodic și au multe proprietăți fizice și chimice, cadmiul poate concura pentru zinc în reacțiile biochimice. O ilustrare a importanței relației zinc-cadmiu este că efectele cadmiului asupra mai multor sisteme biologice, inclusiv formarea tumorilor, pot fi suprimate prin injectarea simultană de zinc (68, 69, 70, 71). .

Cadmiul este unul dintre cei mai puternici agenți cunoscuți pentru a induce transdiferențierea pancreasului (72). Transdiferențierea sau metaplazia este o schimbare de la un tip de celulă diferențiat la altul, de exemplu, de la o celulă pancreatică matură la o celulă hepatică matură (hepatocit; Ref. 73, 74). Injecțiile repetate de cadmiu au indus focare hepatocitare în pancreas cu peste 93% dintre șobolani (75). Deoarece procesul de metaplazie implică diferențierea celulară, proliferarea și, în cele din urmă, rediferențierea (76), agenții care induc metaplazia (adică cadmiul) pot pune celulele la risc crescut de neoplazie (77, 78) .

Cadmiul poate induce sau regla activarea mai multor proteine ​​oncogene și proteine ​​supresoare tumorale despre care se știe că sunt supraexprimate în cancerele pancreatice umane, de exemplu, proteinele ras și proteina p53 (88, 89, 90). Pentru ca proteinele ras să devină oncogene, trebuie adăugată o grupare farnesil. Enzima responsabilă în mod normal de această reacție, farnesil: proteina transferază, este o metalloenzimă de zinc. Cadmiul poate înlocui zincul în această reacție și poate farnesila unele motive H-ras care nu sunt în mod normal afectate de zinc (91). Cadmiul induce, de asemenea, expresia oncogenei c-phos (92), care este crescută în multe tipuri de cancer pancreatic și inhibă funcția proteinei supresoare tumorale p53 (93, 94). În cele din urmă, cadmiul poate spori inițierea carcinogenezei induse de alți agenți cancerigeni, cum ar fi dimetilnitrosamina și hepatita B, și inhibă repararea ADN-ului (95, 96, 97, 98) .

Pe scurt, cadmiul poate provoca transdiferențierea celulelor pancreatice, poate crește sinteza ADN-ului pancreatic și poate regla expresia oncogenelor care sunt implicate în carcinogeneza pancreatică. Astfel, cadmiul este un cancerigen pancreatic plauzibil. Ipoteza cadmiului pentru cancerul pancreatic este rezumată schematic în Fig. 1 ⇓ .

Model biologic propus al ipotezei cadmiului pentru cancerul pancreatic.