Syed Haider

În 2016, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a estimat că 1,9 miliarde de persoane cu vârsta peste 18 ani sunt supraponderale, ceea ce reprezintă aproximativ o treime din populația lumii. Obezitatea este definită de prezența unei grăsimi anormale sau excesive, care prezintă riscuri excesive pentru sănătatea unui individ. În consecință, obezitatea este un factor de risc pentru boli precum bolile cardiovasculare, diabetul și cancerul. Profesioniștii din domeniul sănătății și organismele organizațiilor mondiale, precum OMS, subliniază că obezitatea poate fi prevenită. Ca atare, au fost efectuate cercetări semnificative pentru a înțelege cauzele pandemiei.

epigenetica

Fotografie de Siora Photography pe Unsplash

Alimentele consumate, în special dietele bogate în calorii, sunt adesea citate ca unul dintre factorii majori din spatele incidenței crescute a obezității. Lipsa echilibrului dintre alimentele consumate și cheltuielile cu energia s-a suprapus, rezultând pandemia globală observată.

Cu toate acestea, dieta nu este singurul factor implicat. De-a lungul anilor, mai multe studii genetice, cum ar fi studii monogene gemene, studii de adopție, în plus față de cercetarea științifică de bază cu modele animale, au elucidat genele cauzale care, atunci când sunt mutate, s-au dovedit a provoca obezitate cu debut precoce. Se știe că aceste gene, cum ar fi leptina, receptorul leptinei și factorul neurotrofic derivat din creier, reglează procesele metabolice și, prin urmare, se joacă un rol în obezitate.

Au rămas întrebări cu privire la impactul cuantificabil al factorilor genetici și dieta contribuie la obezitate. Genele identificate în prezent explică aproximativ zece la sută din riscul de obezitate și, deși rolul mediului este puțin mai mare, ereditatea lipsă a obezității sugerează că o mare parte din factorii și influențele care explică obezitatea nu pot fi elucidate doar prin genetică și dietă.

În ultimii ani, studiile epigenetice au oferit o perspectivă asupra explicațiilor moleculare mecaniciste care ne-au mărit foarte mult înțelegerea obezității. Epigenetica este definită ca modificări ereditare ale variației genetice care nu sunt explicate prin modificări ale materialului genetic în sine. Mecanismele epigenetice includ modificări ale metilării ADN-ului, modificarea histonei și ARN necodificator (ARNc), fiecare dintre acestea fiind dovedit a fi implicat în obezitate.

Metilarea ADN-ului

Metilarea ADN-ului este unul dintre multele mijloace prin care expresia genelor poate fi reglată. Expresia genelor se referă la activitatea unei gene. Când sunt activate, genele produc ARN, un proces cunoscut sub numele de transcripție, care produce în cele din urmă proteine ​​care îndeplinesc funcții în aval. Cu toate acestea, expresia genică este similară cu un cadran în care gena poate fi exprimată la o gamă largă de niveluri. Unele gene sunt exprimate foarte mult, în timp ce altele la niveluri foarte scăzute. Metilarea ADN-ului joacă un rol în expresia genelor, deoarece atunci când ADN-ul este metilat, mecanismul responsabil de inițierea expresiei genice nu se poate lega și genele devin inactive.

La șoareci, culoarea învelișului șoarecilor este reglată de gena agouti care, cu mutare, are ca rezultat șoareci cu înveliș galben. Produsul genei agouti poate controla, de asemenea, gena receptorului melancolic 4 (MC4R), despre care se știe că induce obezitatea atunci când este mutată. Cercetătorii de la Departamentul de Oncologie a Radiațiilor de la Universitatea Duke au hrănit șoarecii cu o dietă cu folat despre care se știe că reglează metilarea ADN-ului. Ei au descoperit că dieta conferă un efect protector care împiedică mutantul MC4R să inducă obezitatea, subliniind importanța metilării ADN în reglarea obezității.

Cercetătorii subliniază faptul că modificarea metilării indusă de dieta folatului reduce silențial transcripțional gena agouti, împiedicând producerea de proteine ​​agouti funcționale. Ca rezultat, gena mutantă MC4R nu a fost transcrisă și astfel a devenit inactivată, rezultând șoareci cu greutate normală. Dolinoy afirmă că această „reglare epigenetică servește ca o legătură între natură și hrană” în care expunerile de mediu pot interacționa cu epigenomul pentru a influența fenotipul.

La om, s-au efectuat numeroase studii de asociere și s-a demonstrat că metilarea ADN-ului este nereglementată la genele care codifică leptina, adiponectina și substratul receptorului de insulină-1, despre care se știe că reglează diferențierea țesutului adipos și oxidarea acizilor grași. Cu toate acestea, rămân întrebări cu privire la originea mărcilor. Cercetările actuale se axează pe evaluarea faptului dacă nereglementarea metilării ADN-ului este cauza sau consecința obezității. Mai mult, rămâne întrebarea cu privire la translatabilitatea descoperirii modelului murin la oameni. De exemplu, Cone (2000) subliniază că mecanismul agouti-MC4R este destul de bine conservat între șoareci și om. Cu toate acestea, trebuie efectuate studii suplimentare pentru a evalua dacă sunt conservate și alte interacțiuni epigenetice, genetice și de mediu.

Modificarea histonei

Proteina histonică compactează materialul genetic, deoarece sarcina lor pozitivă atrage ADN-ul încărcat negativ. În plus, histona are cozi terminale care pot fi modificate prin adăugarea de compuși cum ar fi grupările metil, acetil și fosfat. Similar metilării ADN-ului, cantitatea, localizarea și identitatea compusului atașat pot modifica interacțiunea dintre ADN și histone influențează gradul de compactitate. De exemplu, adăugarea unei grupări acetil poate neutraliza sarcina pozitivă a cozii histonei minimizând interacțiunea acesteia cu ADN-ul permițând accesul eficient al mașinii de transcripție și activând în cele din urmă expresia genelor.

Modificarea histonei s-a dovedit a fi modificată de dietele bogate în grăsimi și, prin urmare, s-a dovedit a fi implicată în reglarea adipogenezei și a dezvoltării obezității. Cercetătorii de la Centrul de Cancer Memorial Maria Sklodowska-Curie și Institutul de Oncologie din Polonia au studiat modificările la cromatină într-un model murin și au descoperit că la hrănirea unei diete bogate în grăsimi, s-au reglat greșit mai multe semne de histone la genele responsabile de diferențierea și proliferarea adipocitelor . În special, au descoperit acumularea de markeri ai histonelor permisive, cum ar fi acetilarea. Deși cercetătorul subliniază că se postulează o asociere între acetilare și obezitate, rămâne de stabilit dacă modificarea histonei este responsabilă de obezitate sau invers.

ARNc

În plus față de metilarea ADN-ului și modificarea histonei, s-a demonstrat că un număr mare de ARN-uri necodificate (ncARN-uri) prezintă obezitate subiacentă. Considerate în mod tradițional secvențe de junk fără funcție, cercetările de-a lungul anilor au arătat că ARNc este implicat într-o gamă largă de procese biologice și boli. Acestea se caracterizează prin lipsa lor de capacitate de codificare a proteinelor, s-a dovedit că sunt implicate în adipogeneză, diferențierea adipocitelor și metabolismul grăsimilor.

Analizând nivelurile globale de ARNc pentru a investiga dacă ARNc sunt implicați în obezitatea infantilă, Liu Y și colab. (2018) au găsit peste 1000 de ARNc exprimate diferențial la copiii cu obezitate. Analiza ulterioară a acestor ARNc a arătat că acestea sunt implicate într-o gamă largă de procese biologice, inclusiv metabolismul lipidelor și al acizilor grași și adipogeneza.

Rezultatele lor indică, de asemenea, reglarea factorilor de metilare a ADN-ului și de modificare a histonelor de către acești ARNc implicând în continuare mecanisme bazate pe epigenetică în obezitate. Cercetătorii subliniază că, deși rezultatele lor se bazează în principal pe analiza bioinformatică, validarea ulterioară a acestor ARNc poate dezvălui mecanismul molecular al obezității, oferind strategii importante pentru instrumentele de diagnostic și intervenția terapeutică.

Abordare integrată a obezității

Cercetările privind obezitatea au furnizat dovezi care sugerează că modificările genetice nu sunt singurii factori care reglează obezitatea. Deși dieta este, de asemenea, cunoscută pentru a regla obezitatea, a fost neclară ca legătură mecanicistă dintre ele. Cu toate acestea, studiile epigenetice indică faptul că conexiunea mecanicistă poate continua deși modificările epigenomului indică un model integrat care stă la baza obezității. De exemplu, schimbările de mediu, cum ar fi dieta consumată, pot induce modificări ale epigenomului.

În consecință, epigenomul ar putea apoi să regleze greșit genele pentru a induce obezitatea. Cu toate acestea, rămân întrebări cu privire la direcția interacțiunilor. Este genele care influențează epigenomul sau epigenomul care influențează genele? Sau mai degrabă, un model în care genomul, epigenomul și epigenomul interacționează într-o Aceste schimbări epigenetice ar putea umple golul eredității inexplicabile în obezitate.

Dolinoy, D. (2008). Modelul șoarecelui agouti: un biosenzor epigenetic pentru modificări nutriționale și de mediu pe epigenomul fetal. Nutr Rev, 66, S7-S11

Liu, Y și colab. (2013). Analiza integrată a profilului lung de expresie ARN și ARNm necodificat la copiii cu obezitate prin analiza microarray. Rapoarte științifice, 8 (8750).

Mikula, M. și colab. (2014). Obezitatea crește acetonația histonei H3 lizină 9 și 18 la genele Tnfa și Ccl2 din ficatul șoarecelui. Int J Mol Med, 34, 1647-2547